随着小分子药物研发难度的增加，全球生物药研发速度不断加快并迎来爆发期。介于生物药和化药之间的多肽类药物（本文讨论的均为多肽药物制剂）也成了全球的研发热点，其中不乏像利拉鲁肽和格拉替雷这种年销售额达几十亿美元的重磅药物。

       与全球多肽药物研发趋势相比，我国在多肽药物领域尚处于成长阶段，亟待在品种和给药方式上进行创新。

引领新药研发趋势

       多肽药物往往介于小分子化药与大分子蛋白/抗体类药物之间，其均衡了小分子化药和大分子蛋白类药物的优点，具有疗效好、见效快、特异性强、副作用可预判性强、毒性低、代谢路径可预测等特点。

       2007~2017年，全球多肽类药物制剂市场规模快速增长，2017年约达到341亿美元，10年复合增长率达11%。美国、英国、法国、西班牙、意大利、德国是多肽药物最主要的市场，占据超过70%的市场份额。目前，全球范围内有近70个多肽药物获批上市，涉及消化道、血液、心血管、泌尿生殖、中枢神经、呼吸及感觉器官等系统疾病治疗，以及抗肿瘤与免疫调节、系统性激素、抗感染等领域，其中以全身性激素、抗肿瘤与免疫调节剂居多。

       随着生物科技和遗传工程技术的快速发展，多肽药物成为许多公司新药研发的重要方向之一。全球多肽药物管线分布丰富，在众多疾病领域均有进入三期临床试验的品种，其中以肿瘤及代谢相关药品的研发最为活跃。

我国市场潜力巨大

       2017年，我国多肽类药物的市场规模约为17.4亿美元，占我国医药市场整体的1.4%，远低于国际成熟市场。其中，约有60%的多肽产品是抗肿瘤和免疫调节剂，且多数产品为临床价值较低的辅助用药，如胸腺五肽和胸腺法新等。反观美德等发达国家和地区，领跑多肽类药物销售榜的均为有明确临床获益的治疗性药物，如降糖药利拉鲁肽及度拉糖肽，抗肿瘤药亮丙瑞林及戈舍瑞林，抗骨质疏松药特立帕肽等。

       从市场份额来看，我国多肽药物行业已然是一片红海，超过100家企业同场角逐。除了亮丙瑞林微球外，销售额排名前5的多肽药物制剂的销售企业数量均达两位数。

       虽然竞争者众多，但仍是少数头部企业瓜分了我国多肽药物大多数的市场份额。其中，销售额排名前15的企业（包括跨国企业和本土药企）占据了73%的市场份额，阿斯利康、海南中和与赛生医药是多肽药物领域的“领头羊”；销售额排名前10的本土药企占据了三分之二的市场份额。

       近几年，本土企业虽然在研发临床价值较高的产品上不断发力，但是大多数本土企业生产的高精尖产品仍较少。由此可见，我国在多肽药物领域仍处于起步和成长阶段，发展潜力巨大。

       目前，在全球上市的多肽药物中仍有近一半尚未在我国上市，销售额排名前10的多肽产品在我国的使用率均比较低。究其原因，一是受限于原研专利以及国外厂家专利期的延长，众多本土企业无法仿制相关药品。二是中外疾病谱差异大，部分疾病在我国发病率低。如我国患有多发性硬化症的患者基数相对较小，虽然治疗该疾病的格拉替雷在全球同类药物销售中排在首位，但是其商业优势在我国无法施展。三是研发生产技术壁垒高。相较于小分子化药，多肽药物的专利从生产工艺、量产方式上具有全方位技术壁垒。由于在技术、设备、工艺等方面存在差距，导致部分原研高端多肽药物制剂在我国的研发生产能力有限。

市场期待创新药物

       我国多肽类药物上市高峰期在20世纪90年代，目前30余个已上市的多肽药物中有16个是在2000年前上市的，8个销售额最大的产品全都是在1999年前上市的。我国多肽药物市场亟待新鲜血液的加入。

       随着近年来国内药品市场竞争愈发激烈，很多本土药企也看到了多肽药物较高的性价比优势，生产/收购多肽药物管线或企业，成为很多药企战略转型的选择之一。

       深化药品审评审批制度改革、新修订《药品管理法》的出台，都从政策上鼓励创新研发，包括多肽药物在内的有明确临床疗效的国外已上市新药也加速在我国上市。2018年，在药品审评中心公布的48个境外已上市临床急需新药名单中，由夏尔生产的、用于心脑血管疾病的艾替班特位列其中。今年1月和2月，两款有明确临床疗效的多肽类药物——利那洛肽、度拉糖肽在我国获批上市。

       严格限制辅助用药的使用，也为创新药腾挪出了发展空间。今年7月，国家卫健委等部门发布《第一批国家重点监控合理用药药品目录（化药及生物制品）》后，各地对辅助用药的使用管理更加严格，部分多肽产品，如胸腺五肽、胸腺法新等的销售额均已出现长时间的负增长。

       近年来，一些跨国企业凭借创新药物分子和作用机制，在多肽类药物市场中表现强劲，并维持着两位数的增速。这表明，未来只有研发出创新制剂及给药方式的企业，才能在这个领域拥有一席之地。

       从产品创新的角度看，多肽偶联、细胞穿透肽以及新型抗菌多肽是国内外的热门研发方向。其中，多肽偶联的应用较多，其目的通常是形成双/多受体激动剂，如GLP-1多功能受体激动剂；细胞穿透肽能够直接高效无害地穿过细胞膜进入细胞，并且能够介导并促进纳米粒、小分子等物质被细胞摄入；抗菌多肽能够使细胞膜失衡，从而达到杀死细菌的功效，因而也不易使病原菌对其产生抗药性。抗菌多肽相较传统抗菌药物更有效且更广谱。

       从给药方式的创新来看，由于多肽分子在消化道中结构不稳定，可以被快速水解，加之肝脏首过代谢效应及形成多聚体的可能，造成口服生物利用度低。目前多肽药物的给药方式较为单一，以静脉注射或滴注为主。非侵入性的新型给药方式能提升患者的安全性、依从性和便捷性，如环肽类药物多为口服或吸入。截至2017年，我国可口服或吸入的多肽药物占比只有4%（见图），预计在给药方式上的升级可进一步提升企业竞争力。

（艾昆纬供稿）