pacritinib（帕克替尼）是一款在研的口服激酶抑制剂，对JAK2、FLT3、IRAK1和CSF1R具有特异性。JAK家族的酶是信号转导途径中的核心成分，对正常血细胞生长发育、炎症细胞因子表达和免疫反应至关重要。这些激酶的突变已被证明与多种血液相关癌症的发生有直接关系，包括骨髓增生性肿瘤、白血病和淋巴瘤。FDA批准上市，见：FDA批准骨髓纤维化新药pacritinib

根据第10届美国血液肿瘤学会（SOHO）年会上公布的3期PERSIST-2试验(NCT02055781)的回顾性分析结果，pacritinib治疗使骨髓纤维化患者的输血非依赖性和血红蛋白得到改善。伴随的药效学数据表明ACVR1通路参与了pacritinib的作用机制。

药效学数据表明，在重复试验中，pacritinib 抑制 ACVR1 的 IC50 为 22.6 和 10.8 nM，平均 IC50 为 16.7 nM。值得注意的是，阳性对照的 IC50 分别为 20.4 和 32.4 nM，平均 IC50 为 36.6 nM。此外，在开发中用于治疗骨髓纤维化的唯一 JAK2/ACVR1 抑制剂 momelotinib 的 IC50 为 34.9 和 70.2 nM。 Fedratinib 的活性有限，而芦可替尼则没有。

“Pacritinib 是一种高效的 ACVR1 抑制剂，其效力高于其他 JAK2 抑制剂。在可评估的非输血独立患者中，帕克替尼治疗改善了输血独立性和骨髓纤维化症状。因此，pacritinib 的贫血益处可能与抑制 ACVR1 和 IRAK1 有关，”主要研究作者、密苏里州圣路易斯 Siteman 癌症中心的血液学家 Stephen Oh 医学博士说。 “总而言之，这些数据表明pacritinib在解决骨髓纤维化患者贫血方面的重要作用。”

Pacritinib 是一种口服 JAK2/IRAK1 抑制剂，获批剂量为 200 mg，每日两次，用于治疗患有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。该试验中的研究人员评估了批准的剂量和每天一次的 400 mg 剂量。

PERSIST-2 试验的主要结果表明脾脏体积、症状评分和贫血的改善，以及输血负担的减少。

ACVR1 负责铁调素的调节，其抑制可改善骨髓纤维化中的贫血。尽管 pacritinib 的贫血益处部分与 IRAK1 抑制有关，但 ACVR1 抑制的作用尚不清楚。因此，研究人员进行了一项体外分析，以评估 ACVR1 抑制对 pacritinib 疗效的影响。

在分析中，针对 momelotinib、fedratinib (Inrebic)、ruxolitinib (Jakafi) 和阳性对照 LDN193189 评估了 pacritinib 的活性。使用 Reaction Biology Corporation 的 HotSpot 测定法，进行 10 次 IC50 评估，从 10 μM 开始进行 3 倍连续稀释。

该分析包括可进行 24 周就诊且血小板计数等于或低于 100 x 109/L 的患者，这些患者被随机分配接受 200 mg 每天两次或 400 mg 每天一次剂量的 pacritinib，或最佳可用疗法。

分析了非输血独立的可评估患者，定义为有任何输血或血红蛋白低于 8 g/dL，或基线时血红蛋白低于 10 g/dL。

其他结果显示，与最佳可用疗法相比，200 mg 和 400 mg 剂量的 pacritinib 在任何 12 周至第 24 周期间实现独立输血的非输血独立患者的百分比更高，分别为 27% 和 25 % vs 5%，分别。此外，与最佳可用疗法相比，两种剂量的帕克替尼的累积概率都更高。

关于该人群的症状改善，与最佳可用疗法相比，更大比例的患者报告 200 mg pacritinib 症状“大大改善”或“非常改善”，分别为 50% 和 16% (P = .027)。此外，与接受最佳可用治疗的患者相比，接受 pacritinib 治疗的患者的改良总症状评分至少降低 50%，分别为 46% 和 16% (P = .054)。

在基线血红蛋白低于 10 g/dL 的患者中，在 200 mg 和 400 mg 剂量下，在第 24 周的任何时间达到至少 1 g/dL 或至少 2 g/dL 改善的百分比均较高pacritinib与最佳可用疗法相比，分别为 15% 和 23% 对 7%，以及 9% 和 7% 对 4%。

参考资料 ：

Oh S, Mesa R, Harrison C, et al. Retrospective analysis of anemia benefit of pacritinib from the PERSIST-2 trial. Presented at: the 2022 SOHO Annual Meeting; September 28-October 1, 2022; Houston, TX. Abstract MPN-145

https://www.onclive.com/view/pacritinib-improves-transfusion-independence-anemia-through-acvr1-inhibition-in-myelofibrosis