ECMO期间的院内感染

重症行者翻译组

回顾的目的

回顾的目的是为体外膜肺氧合（ECMO）期间发生的院内感染的防治、诊断提出最近期的证据。

最新发现

来自体外生命支持机构（ELSO）和单中心的研究的最新阐述数据已经发表。同步地，在感染标志物精确诊断的证据上有确切的提高。

总结

ECMO对于严重血流动力学或呼吸衰竭是拯救性治疗。发生在ECMO支持的院感是常见的（ECMO运行期间感染率在20.5%到50%以上），对生存是有影响的，据报导感染病人死亡风险提高到63%。然而，在诊治方面仍具有挑战性，作为病人和环路之间独特的联系，可能对感染和加重危重病人抗生素药效学的变异性起干扰作用。关于抗生素治疗和感染预防的临床实践仍然没有高质量证据的支持。

关键词

体外生命支持、体外膜肺氧合、医院感染、呼吸机相关肺炎

介绍

最近几年，体外膜肺氧合（ECMO）以V-A或V-V模式为大多数严重呼衰和血流动力学衰竭形成了拯救性治疗。ECMO最常见的开始指征是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和心源性休克。这些危重病人极其脆弱，处在如呼吸机相关肺炎（VAP）、血流相关感染（BSI）和尿路感染(UTI)等高风险院感发生情况下，这将增加致病率和死亡率。

ECMO是一种高度侵入性技术，需要在中心血管插入大号的导管，用离心泵和聚甲基戊烯氧合器将循环血进行体外通路的支持，无意外事件情况下V-A支持可维持数天，V-V支持可维持数周。而且，其他侵入性操作，如气管镜、中心静脉插管、经皮左室减负机械支持装置以及外科操作被频繁需求。这些特殊情况使得需要ECMO支持的病人处于更高的感染风险[1]。然而，ECMO支持期间感染的诊断常被与感染相关模拟征象的干扰因素所阻碍，像循环暴露或很差的临床条件。[2]。

一个来自体外生命支持机构（ELSO）的从1998年到2008年的数据分析表明，培养证实的成人感染率在20.5%[3]，虽然这些评估在其他研究系列里可达50%[4]。这已经被证实与更长期的ECMO后通气支持和更高的死亡风险相关。

到目前为止，还没有一个广泛的证据在ECMO支持时提供感染的一般管理信息。然而，有证据表明，受益于在专门的高容量中心[5]接受体外支持可能与检测和治疗并发症的专业知识有关。

本回顾的范围代表了最近期的关于ECMO期间感染的预防、诊断和治疗的证据。虽然感染本身也常常是ECMO的起始原因(如：呼吸道感染、心肌炎)，我们的关注点将在ECMO支持期间并发的院内感染。

流行病学和结果

 不同的研究系列院内感染报告率有很大的差异性。这部分可以用感染使用的定义之间的不一致性来解释，范围从临床疑似到培养阳性，直至更多标准化的原则。到目前为止最全面的总结性证据是MacLaren[6]等人的回顾，对单中心的成年人观察，感染风险在8%-64%。

关于ECMO相关感染数据的主要来源是ELSO登记处。最近发表于2012和2019年之间的数据[7]表明呼衰病人上ECMO后培养阳性率上升至64.9%，呼吸道是最常见的部位，与以前的研究相一致[8]。这个阳性率代表了由整个ECMO运行量中的培养阳性量。作为主要的限制，这个阳性率不能代表真实的感染，因为它还涵盖了非致病性的定植菌(如：呼吸道孤立的酵母菌)。

不管支持的结构如何，最常见的呼吸道孤立菌（除外酵母菌定植）是金黄色葡萄球菌、假单胞菌属、克雷伯菌属，这与一般的ARDS人群发生VAP的细菌性病因类似[9]；至于BSI，凝血酶阴性的葡萄菌属、酵母菌、肠球菌属、金黄色葡萄球菌以及克雷伯菌属是最常见的微观机制。在UTI方面，孤立的酵母菌、大肠杆菌以及肠球菌属是常见的。最常见致病原因的研究报告总结见表1。

详尽的特殊感染的单中心研究已经发布。Luyt等人的一项研究阐述了因为新冠感染需要V-VECMO支持的50名发生VAP的病人，和流感对照组[10]进行对比，结果表明尽管有充分的抗生素治疗和治疗监控，仍有明显高的晚期VAP复发率（86%）。在需要V-AECMO支持的病人中，发生率是55.4%每1000个ECMO治疗日[11,12]。相比较，2017年欧洲疾控中心(ECDC)登记的VAP发生密度是每1000个插管日3.6-20.1例[13]。VAP已经和延长的ECMO上机时间和增加的死亡率相关联[14,15]。

最常见的BSI致病微生物是革兰氏阴性杆菌和念珠菌属[7,15,16]。Kim等人最近研究了V-V和V-A支持下BSI的特征。在置管后最初48小时内接受一代头孢菌素治疗，以及在疑似脓毒症的病例中，作为初始经验性覆盖使用哌拉西林他唑巴坦和左氧氟沙星，报告的V-A和V-V期间BSI发病率分别是44.26次和16.56次/1000个ECMO日，分别地，革兰氏阴性杆菌均是两者最常见的BSI病因（V-A是61.7%对比V-V是42.1%）。V-VECMO中念珠菌属BSI发生例数比革兰氏阳性菌BSI更常见（16.48例比14.30例/1000ECMO日），超过2/3的念珠菌属BSI发生在ECMO开始的第三周后。V-AECMO感染发生更早，ECMO支持开始到BSI发生之间的中位数分别是V-A的13天（13-25）与V-V的28天（14-53）。ECMO支持期间的中位数是V-A为17天（13-25），V-V是48天（31-85）[17]。连贯起来，根据ECDC数据，最近的报告[13]BSI发生率在1.7-4.8例/1000ICU住院时间之间变化。ECMO的感染与致死率和更长的ECMO支持时间、住院日、ECMO后的机械通气时间[3,6,8]紧密相关。在不同研究[3,8]中表明增加的死亡风险在38-63%。在一个心源性休克需要V-AECMO支持的研究中，被感染的病人需要更长时间的ECMO支持（16±17对比8±5天；P<0.0001），机械通气（26±32对比14±18P<0.0001）以及住院时间(36±30对比26±29天P<0.0001）。

ECMO通路、置管策略或共存的中心静脉导管（CVC）对BSI的确切作用不清楚。一些研究表明了发生在脓毒性休克或CVC感染[19]相关原发性BSI[18]后的继发性ECMO导管定值。到目前为止，没有明确的关于ECMO环路感染和导管相关感染诊断的推荐。Allou等人基于感染局部症状、在插管点用细针经皮吸引的微生物阳性标本、以及插管点的外科探查或拔管后导管尖端的培养[20]，进行了阐述。运用这个方法，发现了17，7%的导管相关感染，虽然20.5%的诊断是在ECMO拔除后做出的。有一项研究分析了导管定植率、使用导管的感染、ECMO拔除后血和皮肤拭子的培养，显示有33%的定植率和9%的感染率[21]。有趣的是，在拔管或拔管随后的48小时内，没有病人出现感染征象，培养阳性的病人在ECMO拔管后继续发热的也很少[22]。至于管路其它部分的定植，最近一项112名病人的回顾性研究揭露氧合器定植率有11.6%，与更低生存率显著相关（23.1%对比无定植组的76.8%）[23]。

风险因素

需要ECMO支持的病人比其它ICU病人明显有更大概率发生院内感染，即便拔管后[15]暴露也处在持续被感染的风险中。有种假设，即一些与ECMO支持直接相关的具体特点可以对这增加的感染风险（炎症反应的变化、免疫损害[24]、皮肤屏障破坏、导管以及其它管路部分定植[21]）有反应。在一项近期的研究中，V-AECMO起始阶段的免疫反应显示了与重症患者增加的感染风险相关免疫抑制因子的表达，这与传统治疗控制[25]明显不同。回顾性研究也显示虽然没有建立临界值，ECMO持续更长的时间与增加的感染风险[6,26]相关联。年龄越大，自身免疫伴随性疾病和更大的临床严重性与风险的增加相关联[8]。感染和机械并发症、回路结构、置管技术已发现有联系，而中心性V-AECMO置管有着最高的感染风险[3]。至于外周V-AECMO置管术，经皮技术是安全的，相比外科技术[27]，感染并发症更少。

院际之间的转运对于非ECMO病人也是院感风险因素[28]。但是，Marcus等人的最近一项单中心研究显示局部置管的转运病人和无置管病人院感发生率没有差异[29]。

诊断

由于并发症的大多数临床和类似的征象可以被体外治疗掩盖，ECMO支持期间感染的诊断具有挑战性。由于热交换器经常用于经回路置换周围环境的热散失来维持正常体温，发热通常不能表现出来。而且，暴露在体外循环管路中的血液会导致细胞和体液系统激活，导致炎症反应瀑布，可以模拟感染类似的征象[2]。通过普通诊断测试，如：C反应蛋白和降钙素原，去区分炎症中的感染是有限的，很多研究中都有相冲突的结果[30,31,32]。而且，潜在的疾病可以阻碍基础影像如X线的解读。基于这些原因，ECMO支持期间感染的诊断需要对执行侵入性试验，如气管镜或院内转运进行特定放射检查时，保持高度的疑似和积极的态度。

根据一项ELSO调查，常规血培养监测是惯例[33]，尽管过去的研究并没有表明对这种做法的支持[34]，没有对不恰当使用抗生素造成潜在风险的关注，同时也没有对反复抽血造成的增加输血需要的关注。但是，最近一项包括150名需要V-AECMO支持的病人的单中心回顾性研究显示即便是常规血培养，比临床按需开出的血培养鉴定出明显更少的BSI结果，单独的按需的培养会造成1/3的BSI漏诊[35]。按需培养敏感性在用阳性风险因素对病人进行鉴别和移除后得到提高。鉴于这些风险，一种基于阳性风险因素，平衡常规培养和按需培养的途径可能是有道理的，应该在前瞻性研究中进行检验。培养领域的紧急技术，独立快速诊断实验[36]是有前途的，对该人群有益。

预防

最近一项针对心脏手术后ICU的单中心研究，包括3396名入院患者和288名ECMO患者，尽管采取了同样水平标准化的减少院感的方案，结果显示ECMO患者[15]感染的患病率更高。这些结果提示一般的院内感染预防措施是不够的，针对ECMO患者，应该设计特殊的措施。每天，用氯己定对暴露的ECMO回路进行广泛的消毒，已被提出作为减少BSI和ECMO套管定植的一种措施，并在单中心未控制的前后研究中显示出有效性[37]。

ELSO感染性疾病工作组推荐手术或经皮置管采用标准的手术预防措施，由于缺乏数据支持，如果没有感染的特定培养或生理证据，则不要常规使用预防性抗生素[38]。尽管有这一推荐，但在ECMO支持期间使用抗生素预防是频繁的，虽然不同中心和病例的抗生素使用差异很大，而且在许多情况下没有制定方案或审查。根据在美国进行的一项调查报告的数据，50%的中心使用了预防措施；最常见的方案包括氨苄西林加氨基糖苷或头孢菌素[33]。在日本进行的一项调查中，39%的中心使用了抗菌药物预防措施。最常见的药物是第一代头孢菌素，其次是青霉素或青霉素衍生的组合[39]。Shah等人评估了实施两个连续版本的抗菌药物预防方案对抗菌药物使用和医院感染率的影响，并证明了在没有证据表明感染率增加的情况下，广谱抗菌药物使用的减少[40]。最近，一项倾向评分匹配的回顾性队列研究，包括来自日本接受ECMO支持的9615名患者的数据，暗示接受抗生素预防的患者的医院死亡率和呼吸机相关肺炎风险降低[41]。然而，这些发现还需要通过前瞻性试验来证实。当前欧洲临床微生物学和传染病学会的诊断和管理指南针对成年人念珠菌病中非中性粒细胞减少，轻微支持对需要机械通气的患者预防性抗真菌的推荐，住院≥3天接受抗生素，需要插入中心静脉导管和满足至少其他风险因素[42]。考虑到ECMO患者中念珠菌血症的高发病率及其与不良预后的相关性，对目标ECMO病人进行抗真菌预防效果的评估可能是值得的。此外，将疑似感染患者的抗真菌治疗纳入联合治疗是合理的。

ELSO感染性疾病任务组推荐采用早期气管切开术和轻度镇静的策略，以降低VAP风险，及促进咳嗽和气道清洁[38]。在适当的条件下，在ECMO支持期间拔管是可行的[43]。一项包括57例V-AECMO患者的单中心和单中心观察性研究显示，30天生存率有所提高，VAP病例也有所减少[44]，但这些发现尚未在最近的一项包括344名患者的单中心研究中得到证实[45]。然而，拔管的患者在拔管后30天内不住ICU的天数明显增加。

治疗

危重症患者往往表现出显著的药代动力学变异性，常规抗生素剂量可能导致治疗失败和微生物耐药性，或导致暴露和毒性增加。药代动力学的改变可表现为分布体积的改变（由静脉液体负荷、毛细血管渗漏、低白蛋白血症引起）和肾脏清除率增强[46]或减少。ECMO回路的存在可能会进一步改变分布的体积，从而降低亲水性抗生素的浓度。亲脂性和蛋白质结合抗生素容易被ECMO回路隔离，导致更低的浓度[47,48]。在ECMO套管中已观察到有细菌生物膜的形成，这是抗生素耐药性和治疗失败的已知危险因素，但其临床意义尚未确定[49,50]。

ECMO患者很可能从治疗性药物监测中获益。对危重患者的一般建议是，如果可以，对氨基糖苷类、-内酰胺抗生素、利奈唑胺、替考普兰、万古霉素和伏立康唑进行常规性治疗药物监测[51]。Abdul-Aziz等人最近的一篇综述出色地总结了关于ECMO支持患者中抗生素的药代动力学的当前知识[52]。

结论

在ECMO支持期间的医院感染是常见的，并与发病率和死亡率的增加相关。由于患者-回路交互作用的独特特点，诊断和治疗是一个重大的挑战。当前的科学认知落后于常规的临床实践。

关键知识点

.需要ECMO支持的患者比一般重症监护病房人群的感染风险更大。

.在ECMO支持期间的医院感染与住院时间和死亡率的增加相关。

.尽管缺乏证据，但如常规血液培养和抗生素预防等诊断和预防措施仍然很普遍。

.ECMO患者很可能从治疗性药物监测中获益。

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