流行性感冒（以下简称流感）是流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行。全国流感监测结果显示，每年10月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节。流感起病急,虽然大多为自限性，但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例，少数病例病情进展快，可因急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性坏死性脑病或多器官功能不全等并发症而死亡。重症流感主要发生在老年人、年幼儿童、肥胖者、孕产妇和有慢性基础疾病者等高危人群,也可发生在一般人群。因此，有效的流感治疗至关重要。

流感的感染可以通过接种疫苗进行预防，但任何有流感症状的患者均需要在症状出现几天内接受抗病毒药物治疗。金刚烷胺和神经氨酸酶抑制剂（NAIs）是经FDA批准用于治疗流感的抗病毒药物；然而，两者均有局限性。金刚烷胺通过阻止病毒的脱壳和释放核酸，干扰病毒的早期复制，因为目前的菌株已显示出明显的耐药性，现已不推荐用于治疗流感。NAIs通过阻止病毒颗粒的释放，抑制病毒扩散，被广泛应用于流感高危患者的预防治疗。Burnham等人的观察性研究表明，与甲型流感相比，奥司他韦对乙型流感的临床疗效更低。此外，季节性或禽类病毒的株突变导致了NAI产生耐药性。因此，需要一种新型抗病毒药物用于治疗季节性流感，作为未来大流行的治疗选择。

2018年10月24日罗氏公司宣布,美国食品药品监督管理局已批准baloxavir marboxil用于12岁及12岁以上急性、无并发症流感患者的治疗。baloxavir marboxil是首个、单剂量口服药物,通过抑制流感病毒复制所必需的酸性核酸内切酶的聚合酶而发挥作用。在非临床研究中,baloxavir marboxil对多种流感病毒有效,包括奥司他韦耐药株和禽流感病毒（H7N9、H5N1）。那么，baloxavir marboxil与奥司他韦、扎那米韦的临床疗效比较如何？

一、疗效比较

HAYDEN FG等人开展了一项双盲、安慰剂和奥司他韦对照的随机试验，共有1436例被诊断患有流感而无其他症状的患者参与,最终有1 366例患者完成了试验。其中,20～64岁的参与者分别以2：2：1的比例随机分配口服单剂量baloxavir marboxil（体重<80 kg，40 mg；体重≥80 kg，80 mg)、奥司他韦（75 mg，bid，连用5 d）和安慰剂；12～19岁的患者以2∶1的比例随机分配口服单剂量的baloxavir marboxil或安慰剂。结果表明，baloxavir marboxil缓解症状的时间（53.7～65.4 h vs.80.2～88.6 h,P≤0.001）显著少于安慰剂组,与奥司他韦组相当（53.8 h）；而停止病毒传播的时间明显少于安慰剂组（24 h vs.96 h,P<0.000 1）或奥司他韦组（24 h vs.72 h，P<0.0001）。

一项发表于《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Disease）、名为CAPSTONE-2的3期临床研究，评估了玛巴洛沙韦与安慰剂或奥司他韦相比治疗无并发症的流感高危青少年和成人门诊患者疗效。研究结果表明,baloxavir marboxil较安慰剂显著改善主要关键终点即改善流感症状时间（TTIIS），73.2 h vs.102.3 h,P<0.000 1,成功达到了主要研究目标。在流感病毒亚型分析中,baloxavir marboxil较安慰剂显著缩短甲型H3N2和乙型流感病毒的TTIIS（75.4 h vs.100.4 h,P<0.05;74.6 h vs.100.6 h,P<0.05)。baloxavir marboxil较安慰剂在次要关键终点亦具有明显优势:显著减少病毒体内持续释放时间（48 h vs.96 h,P<0.000 1），显著减少继发流感感染的抗生素使用率（3.4%vs7.5%,P=0.01），显著降低流感相关并发症发生率（2.8%vs.10.4%，P<0.05）。同时研究还发现,baloxavir marboxil较奥司他韦有效改善关键终点:TTIIS降低（73.2 h vs.81 h,P=0.8347）。在一些抗乙型流感病毒仅显示有限疗效或无结论性数据的分组中，baloxavir marboxil亦在降低TTIIS方面较奥司他韦具有明显优势（74.6 h vs.101.6 h,P<0.05）；在其他次要关键终点方面，baloxavir marboxil较奥司他韦体内病毒持续释放时间显著减少（48 h vs.96 h,P<0.000 1）。

一项感染Dk/HE29-22病毒（甲型H7N9病毒中的一种亚型）的恒河猴模型实验结果显示，经玛巴洛沙韦（1 mg·kg^-1·d^-1，给药1次）、奥司他韦（30 mg·kg^-1·d^-1，qd×5 d）和扎那米韦（10 mg·kg^-1·d-1，qd×5 d）治疗1 d后，玛巴洛沙韦组鼻拭子的病毒滴度值（1.00 log10TCID50·mL^-1）低于奥司他韦组（2.33 log10TCID50·mL^-1）和扎那米韦组（2.00 log10TCID50·mL^-1）。

二、联合用药

有研究报道儿童感染甲型流感病毒后对玛巴洛沙韦的敏感性降低，因此对联合疗法的研究应运而生。

CHECKMAHOMED等人针对甲型H1N1和甲型H3N2病毒进行了一项基于ST6-GalI-MDCK细胞的玛巴洛沙韦联合用药体外试验，发现相比于单一用药，玛巴洛沙韦与扎那米韦、奥司他韦或帕拉米韦联用72 h使甲型H1N1平均病毒滴度降低1.4、3和2 log10TCID50·mL^-1；玛巴洛沙韦与奥司他韦联用48 h使甲型H3N2平均病毒滴度降低值为3 log10TCID50·mL^-1，用药后72 h降低值超过2 log10TCID50·mL^-1；但玛巴洛沙韦与扎那米韦或帕拉米韦联用使甲型H3N2平均病毒滴度值在72 h分别提高近2和1 log10TCID50·mL^-1。研究表明，对于甲型H1N1毒株，玛巴洛沙韦与NAIs联用均可增强疗效，但对甲型H3N2毒株，仅玛巴洛沙韦和奥司他韦联用获得了协同作用。

Kawaguchi等报道一项非临床研究表明，联合奥司他韦治疗流感病毒具有协同抗病毒活性，联合用药可协同抑制甲型流感病毒A/PR/8/34诱导犬肾细胞病变的效应。结果显示，对于重症流感患者或低敏感性菌株的治疗，可以baloxavir marboxil和奥司他韦联合治疗，且无需调整剂量。

三、总结

baloxavir marboxil是抗流感病毒药物史上的重大突破。由于作用机制新、起效快、降低病毒滴度速率高，安全性和耐受性好，可为临床提供可靠的治疗选择。无论是单药治疗还是与其他抗病毒药物联用，均可以获得很好地效果。但是对于12岁以下的儿童、65岁以上的老年人群以及合并严重基础疾病的患者，其安全性和有效性需要更多临床研究进一步证实。因此在决定是否使用玛巴沙洛韦时，应结合患者自身的身体状况，并参考当地与流行病毒株匹配的药物敏感性信息以避免出现耐药性问题。对于流感的防控而言，每年疫苗的接种仍然是降低流感发病率和死亡率的关键。

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