髓外多发性骨髓瘤 (EMD) 是多发性骨髓瘤 (MM) 的一种侵袭性表现，一直以来都是MM治疗中的难点和痛点。尽管近几十年来随着新型免疫调节药物 (IMiD) 、蛋白酶体抑制剂 (PI) 、CD38单抗等的开发，大多数 MM 患者的生存期有所改善，但 EMD 的治疗结局仍不太令人满意。

有趣的是，这是一个传统细胞毒化疗仍然有效的领域。尽管数据不稳健，但基于现有数据，多化疗方案后干细胞移植的淋巴瘤样方案仍然是目前的一线方案。因此，即使当下MM的治疗选择不断增加，VD-PACE（硼替佐米、地塞米松-顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷）联合IMiD也仍是 EMD 的推荐主要治疗手段。

不幸的是对于硼替佐米难治性 EMD 患者，目前尚无标准治疗，而达雷妥尤单抗 (DARA) 已在 EMD 患者中显示出一些有前景的疗效，既往研究中，达雷妥尤单抗单药治疗既往多线治疗的伴EMD MM 患者的ORR约为20%。

为进一步探索伴EMD RRMM的治疗，首尔大学医院Youngil Koh教授等开展了一项DARA 联合化疗DCEP（地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂）的 II 期研究，近日发表于《Journal of Hematology & Oncology》。

 

 

研究设计

本研究为开放标签、多中心、非随机II期研究，纳入>19岁的伴EMD且对硼替佐米复发/难治的多发性骨髓瘤患者，其他条件包括ECOG 0-2分、骨髓功能良好、排除浆细胞白血病等。“EMD”的定义包括 (1) 骨外部位的软组织肿块； (2) 通过皮质骨破坏延伸至连续软组织的骨相关浆细胞瘤。

研究流程如图1A，患者接受3个周期的 DARA-DCEP 诱导治疗，随后接受5个周期的 DARA 维持治疗。诱导期： 28天/周期；第1-4天地塞米松40 mg（口服或静脉注射）、环磷酰胺400 mg/m²、依托泊苷 40 mg/m² 和顺铂10 mg/m²；DCEP第1周期允许剂量降低<30%。达雷妥尤单抗第1-8周每周给药16 mg/kg，然后第9-12周每两周给药16 mg/kg。此外为了减轻细胞毒化疗血液学不良事件，使用了预防性粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)：在诱导期，患者入院并在每个周期化疗完成（第6天）后 24 h 给予预防性培替格司亭6 mg。此外使用环丙沙星 500 mg 每日两次或甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（80 mg甲氧苄啶和 400 mg 磺胺甲恶唑）每日两次作为预防性抗生素。

 

诱导3个周期后进行骨髓检查和影像学进行疗效评估。如果根据 IMWG 标准达到≥PR，患者可以接受自体干细胞移植 (ASCT)，随后接受 DARA 维持治疗，或不移植而直接接受 DARA 维持治疗，具体视情况而定。对于接受 ASCT 的患者，必须在 ASCT 后12周内给予 DARA 维持治疗。在维持治疗期，达雷妥尤单抗以 16 mg/kg 剂量每两周一次给药6次，然后以 16 mg/kg 剂量每月一次门诊给药2次。

研究的主要终点是完全缓解 (CR) 率。次要终点包括ORR、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和不良事件 (AE)。

研究结果

患者基线特征

共入组33例，但1例筛选后撤回知情（图1B），接受至少1剂研究药物的32例患者的基线特征见表1。

23例患者 (71.9%) 有骨外部位软组织肿块，伴或不伴骨病灶，9例患者 (28.1%) 仅有骨旁浆细胞瘤。髓外病变最常见的部位是胸部。23例患者的风险分层可用，其中 16例 (69.6%) 为高危。有4例患者 (17.4%) 携带del(17p)，6例患者 (26.1%) 携带t(4；14) 和t(14；16)。中位既往治疗线数为3，从 MM 诊断至研究筛选的中位时间为26个月。研究入组前所有患者均暴露于硼替佐米，78.1%暴露于卡非佐米，90.6%暴露于来那度胺。27例 (84.4%) 为双重难治患者。在既往接受过 ASCT 的19例患者中，除4例患者外所有患者均接受了美法仑 200 mg/m² 预处理。

治疗结局

25例患者 (78.1%) 能够完成3个周期的 DARA-DCEP 治疗，7例患者 (21.9%) 完成所有8个周期（3个周期的 DARA-DCEP + 5个周期的 DARA 维持治疗）。有3例患者因其他治疗而退出研究：1例在完成3个周期的 DARA-DCEP后放疗，1例在完成3个周期的 DARA-DCEP 后行异基因造血干细胞移植，1例在完成3个周期的 DARA 维持治疗后接受延迟自体干细胞移植。

1例患者在第1周期第1天后撤回知情同意，因此31例患者中评估了治疗结局和毒性特征。基于研究期间的最佳缓解，CR率为35.5%(11/31)，ORR为67.7%（表2）。软组织浆细胞瘤患者 (39.1%) 与仅骨旁浆细胞瘤患者 (25.0%) 的 CR 率无差异 (p= 0.472)。有2例患者血清学 CR 但 EMD 持续存在，因此归类为VGPR。

 

中位随访11个月，中位 PFS 为5个月（图2A），中位 OS 为10个月（图2B），对比达到≥PR缓解患者（即“缓解者”）与未达到≥PR患者（即“非缓解者”）发现，前者的PFS（中位数分别为6个月 vs 3个月，p< 0.001）和OS（中位数未达到 vs 5个月，p= 0.001）明显更好（图2C）。此外早期暴露于 DARA-DCEP 显示生存期有更佳的趋势，但差异未达到统计学显著性（DARA-DCEP作为二线治疗 vs ≥三线治疗，中位 PFS 分别为6个月 vs 5 个月，p= 0.233）。完成研究的7例患者中6例在数据截止日期前保持缓解（1例进展，PFS 为10个月）。

 

 

血液学不良事件

第1·周期中9/32(28.1%) 例患者接受了全剂量DCEP，23/32(71.9%) 例患者接受了方案规定的30%降低剂量（表2）。有2例患者在第2周期降低剂量，最终给药剂量为全剂量 DCEP 的50%。另一方面，有2例患者在第1周期接受30%降低剂量后，在第2周期接受全剂量DCEP。第3周期无需调整 DCEP 剂量。

DARA-DCEP 在第2周期发生4例给药延迟，均由血细胞减少引起（表2）。DARA-DCEP在第3周期有3例给药延迟，2例由于血细胞减少，1例由于一般状况。

血液学不良事件见表3。血小板减少是最显著的不良事件，且发生率随着累积化疗周期的增加而增加；DARA-DCEP 第3周期有36%的患者发生≥3级血小板减少。在 DARA-DCEP 第1周期，1例患者因细菌性肺炎接受治疗，1例患者因肺炎克雷伯菌菌血症接受治疗。在 DARA-DCEP 第2周期，6例患者发生感染：1例肺炎、2例金黄色葡萄球菌菌血症、2例播散性带状疱疹感染和1例局部带状疱疹感染。在 DARA 维持治疗第1周期，1例患者发生局部带状疱疹感染。

DARA-DCEP 第1周期，5例患者 (16.1%) 因 AE 管理入院：2例因感染，2例因无感染记录的中性粒细胞减少性发热，1例因胃肠道 (GI) 出血。DARA-DCEP 第2周期，3例患者 (10.3%) 因 AE 管理住院：2例因感染，1例因 GI 出血（与周期1相同的患者）。DARA-DCEP 第3周期，无患者入院进行 AE 管理。

非血液学不良事件

在 DARA-DCEP 治疗的第1周期，48.4%的患者发生达雷妥尤单抗输液相关反应 (IRR)，其中3例为发生3级IRR(9.7%) 伴症状性支气管痉挛，但患者恢复且无后遗症，这3例患者随后接受预防性对乙酰氨基酚、H2阻滞剂和类固醇给药；后续其中1例患者在第2周期发生1级IRR，而其他2例患者未再发生 IRR。

 

如表4所示，最常见的非血液学不良事件为恶心 (22.6%)，其次为消化不良 (12.9%)、腹泻 (12.9%) 和口腔炎 (12.9%)。1例患者在 DARA-DCEP 第2周期发生腋静脉深静脉血栓形成并给予利伐沙班治疗。

研究期间有2例死亡（表2），1例患者死于基础 MM 进展，另1例患者死于细菌性和巨细胞病毒性肺炎。后一例患者归类为治疗相关死亡，因为患者在事件发生时为PR（表4）。

结论

本研究将达雷妥尤单抗联合常规化疗 DCEP 用于治疗伴EMD的RRMM，结果既往中位3线治疗、100%硼替佐米暴露患者的 ORR 为67.7%(21/31)，其中CR为35.5%(11/31)，且19.4%(6/31)的治疗患者出现持续缓解；中位PFS 5个月，中位OS 10个月，证实DARA-DCEP是治疗硼替佐米治疗失败后伴 EMD RRMM患者的有效方案。本研究的重要性在于：1）这是关注 EMD 的极少数前瞻性试验之一，2）成功为在 MM 治疗中实施免疫化疗奠定了基础。

此外，此外充分的剂量调整和预防性使用 G-CSF 可在毒性最小化的同时确保疗效最大化。

参考文献

Ja Min Byun, Chang-Ki Min, Kihyun Kim ,et al.Phase II trial of daratumumab with DCEP in relapsed/refractory multiple myeloma patients with extramedullary disease.J Hematol Oncol . 2022 Oct 23;15(1):150. doi: 10.1186/s13045-022-01374-5.

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