欧洲神经病学院与匈牙利神经学学会联合举办的第9届欧洲神经病学大会（EAN）已于日前在匈牙利首都布达佩斯召开。作为神经领域的著名年度盛会，本届EAN大会期间，全球神经领域专家共聚一堂，一起探讨神经领域的最新进展，其中癫痫领域更是硕果累累。本文将从个体化治疗、基因诊断等多方面聚焦癫痫领域，为读者带来学术盛宴。

癫痫的个体化治疗现状与未来

个体化治疗是一种利用个体遗传学、环境和生活方式等来帮助确定预防或治疗疾病最佳方式的医疗手段^[1]。长久以来，控制癫痫发作症状和减少癫痫发作频率一直是癫痫主要的治疗目标，也是临床研究的主要终点。这也是精准医疗的较低层次，即认识到某些基因对部分癫痫综合征的作用，并针对基因导致的功能障碍直接治疗。但是除了控制癫痫发作之外，个体化治疗和管理癫痫还应减轻疾病负担，改善生活质量甚至预期寿命。这就涉及到更高层次的精准治疗，即基于潜在基因组学和mRNA的高度特异性疗法，但这类精准治疗目前仍在探索之中^[2]。

为了达成癫痫的精准治疗，需要了解癫痫的表型特征、识别出癫痫的特定基因、理解基因的功能区别。如SCN1A基因不同位点、不同类型的突变会对钠通道功能的影响不同，进而分为增加-丧失型功能障碍和丧失-增加型功能障碍^[3]；同样编码电压门控钠通道的SCN2A基因突变导致的癫痫表型谱也较广^[4]。

目前，识别基因有着难以跨越的障碍，以KCNT1基因为例，KCNT1突变与常染色体显性遗传的夜间额叶癫痫（ADNFLE）和婴儿癫痫伴游走性局灶性发作（EIMFS）有关^[5]。研究人员在一名婴儿癫痫患者中发现了这种突变，根据对KCNT1突变的认识和临床前研究，给予患者最大40mg/kg/d的奎尼丁治疗方案，然而并没有减少患者癫痫发作频率，最终患者在5月龄去世。治疗失败的原因之一在于癫痫遗传的复杂性，不同或相同的基因可以引起不同的癫痫综合征，同一种癫痫综合征也可以由不同的基因导致，甚至同一家族中的表型、基因型都可能不同^[6]。

此外，治疗延迟也是达成精准治疗需要克服的难点。在癫痫发作前早期干预，有助于更好地改善患者预后，这就需要通过生物标志物识别潜伏期患者。例如，有研究发现，结节性硬化症（TSC）婴儿脑电图（EEG）特征的演变及其与24个月时神经发育结果相关^[7]。

总的来说，个体化治疗是针对发病机制的治疗，同时兼顾环境和生活方式等因素。目标是改善癫痫发作，同时也提高诊断概率，在某些方面，个体化治疗甚至可以预防疾病。

癫痫罕见病的基因诊断：现状和未来

随着科技的发展，癫痫患者的遗传信息在临床诊疗中变得越来越重要，越来越多的癫痫综合征被发现可能与基因缺陷有关。这种遗传信息有助于学术界研发出更精准的治疗方法，即个体化治疗。

癫痫遗传学的成就推动了精准医学在癫痫治疗中的应用，基因诊断在癫痫的治疗决策中起到了巨大的作用，包括制定纠正特定代谢组学缺陷的治疗方法、选择能抵消基因突变引起的功能紊乱的抗癫痫发作药物（ASMs）以及避免使用可加重致病缺陷的ASMs^[8]。

目前，进行基因检测的类型取决于临床情况，通常高通量测序是一线测序方式，明确的基因包括SCN1A、STXBP1、CDKL5、SCN2A、SCN8A、GABRA1、KCNA2和STX1B等^[9]。

但是癫痫的基因诊断同样存在局限性和挑战。最大的问题是，到目前为止基本没有令人信服的高质量研究证据，多数为病例报道，很少有RCT研究，缺乏系统性研究，缺少数据等都是目前面临的难点。

为了克服这些难点，需要针对癫痫研究项目制定合理的进一步的策略，提供更多关于安全性、有效性和稳定性的可靠数据。

癫痫罕见病的多学科管理和个体化治疗

在最新的癫痫综合征分类里，识别出特定的导致癫痫综合征的基因突变后，就能知道典型的临床脑电特征、如何管理患者和患者的预后情况。基因诊断也使得癫痫治疗从基于临床表型的治疗转向精准治疗，纠正基因突变导致的功能障碍，如通过治疗调整离子通道功能、通过生酮饮食为大脑提供能量等^[10]。

Dravet综合征（DS）是儿童难治性癫痫脑病中较为常见的一种，最常见的致病基因是SCN1A突变，患儿在1岁内起病，出现肌阵挛、局灶性癫痫发作等症状，发病第二年患儿神经发育障碍变得明显，有步态不稳等运动障碍，语言发育迟缓，可能合并有睡眠障碍、生长和饮食困难以及频繁的呼吸道感染等^[11]。DS的死亡率为15%-20%，其中一半的病例是癫痫猝死^[12]。随着对DS认识的逐渐深入，研究人员意识到不应当让这类患者使用钠离子通道阻滞剂，还要关注这类患者的长期安全问题，需要定期监测体重、骨代谢、肝功能和心功能。

治疗方式的转变使得癫痫的治疗开始真正走向以人为中心的“协作治疗”，这种治疗模式强调了多学科合作，多学科团队在患者个体化情况驱动下合作管理病情。癫痫正在从基因诊断发展到多学科管理，反过来多学科管理可以促进基因诊断的实现。诊断性全基因组测序（WGS）越来越多地应用于罕见病领域，基因组学团队的加入能够增加复杂疾病的诊断率，从而更好地识别出罕见病患者^[13]。同样，疾病的登记和长期随访也能更好地提供基因数据。

如何设计癫痫临床研究

临床研究是医学发展的重要手段，但并非所有的临床研究都能做出贡献，统计功效不足是生物医学类研究质量低下的关键原因之一^[14]。除此之外，临床研究还面临着众多挑战，包括研究方法学知识的缺乏，导致研究存在偏倚和错误风险、研究资金缺乏、监管部门的过度监测、隐私限制条例、复杂的监管要求以及基础设施缺乏等^[15]。

而对于癫痫领域的临床研究，除了上述挑战外，研究者首先要解决的问题是“是否真的存在问题”，这意味着确实不知道选择哪种干预方式更有利于患者。有一项2017年发表于新英格兰医学杂志的随机对照研究，号称第一项针对儿童癫痫手术的RCT研究，共纳入了116名已经在等待手术的癫痫患儿，随机分配到立即手术或继续用药1年等待手术。在1年的观察期后，手术组的患者无癫痫发作率显著更低^[16]。而在这项研究前，尽管缺乏RCT研究，但学术界已经普遍达成共识，对于适合手术的癫痫患儿，接受手术的预后比药物治疗好得多，这也意味着从一开始就不存在不确定哪种干预手段更合适的问题。因此，有部分学者对该研究设计如何通过伦理审查存疑。

此外，即使真的存在“问题”，医生和家长是否都想知道“答案”也是研究需要考虑的问题。尽管某些类型癫痫的治疗有效性尚无定论，但癫痫患儿家长对治疗方式可能存在偏好，导致研究招募工作的困难。以TimeToStop研究为例，研究人员根据前期多中心回顾性研究的结果启动了一项RCT研究，这项研究设计旨在确定术后早期停用抗癫痫发作药物对患儿认知的影响。然而这项RCT研究因未能招募满患者被终止，其原因就在于几乎所有的家长都希望能够尽早停药^[17]。

研究终点的设置也是癫痫领域研究面临的难点之一。由于药物临床研究大多以上市为目的，重点是减轻症状而非治愈疾病。对于癫痫的终点指标，即患者报告的癫痫发作频率已被认为是不够可靠的，可能需要新的研究终点来引导癫痫药物研究。

最后，由于多数癫痫研究纳入的是难治性患者，如果采用非活性安慰剂对照组设计，研究方案难以通过伦理审查。因此，目前癫痫药物大多采用单臂研究，罕有头对头研究，这样的研究设计很可能导致忽略安慰剂效应带来的影响。

4M编号：MAT-CN-2320423
审批日：2023年7月
版本：0.2

参考资料：

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