导读

美国妇产科医师学会（ACOG）建议向所有孕妇或正在备孕的女性提供常见单基因隐性遗传病的产前筛查，包括囊性纤维化（CF）、a和b血红蛋白病、脊髓性肌肉萎缩（SMA）等，这些疾病出现在新生儿时期，但需要终身医疗管理。因此，通过产前携带者筛查识别高危妊娠，对于提供适当的产前诊断检测、妊娠护理和新生儿管理咨询至关重要。

虽然传统的常见单基因隐性遗传病突变携带者筛查建议在怀孕前完成，以实现最优的生育选择，但这种情况发生在不到5%的患者中；更常见的却是在怀孕期间完成携带者筛查，导致能够进行干预的时间延后，这可能会进一步减少优质生育比例。此外，传统的携带者筛查受到父系携带者筛查率低的限制，而且还会有一定比例的错误鉴定。传统携带者筛查工作流程的局限性可能导致识别高风险妊娠的敏感性较低，且提供的风险信息有限。即使知道父母双方的携带情况，计算出的风险也是夫妻的生育风险，而不是为实际怀孕量身定制。

反馈式单基因无创产前筛查（single-gene noninvasive prenatal screening, sgNIPS），可以解决传统常见单基因隐性遗传病突变携带者筛查在应用于孕妇时效率低下的问题，提供了一种替代方案。其首先评估与最常见单基因隐性遗传病相关基因的母体携带者状态，如果孕妇被鉴定为一个或多个致病变异的杂合，样本会反馈到sgNIPS，对从原始血液样本中提取的无细胞DNA（cfDNA）进行高通量测序，以确定胎儿风险。因此，在大约14至21天内，被检测者将在一份报告中收到母体携带者结果和胎儿风险。

近日，美国北卡罗来纳大学研究团队联合BillionToOne公司在Genetics in Medicine杂志发表了题为“Maternal carrier screening with single-gene NIPS provides accurate fetal risk assessments for recessive conditions”的文章。研究团队评估了反馈式sgNIPS对常见单基因隐性遗传病突变携带者筛查的临床表现，通过将sgNIPS结果与产前诊断检测和新生儿结局进行比较，发现使用sgNIPS进行携带者筛查是一种比传统携带者筛查更有效的替代方案，具有明确的临床益处，可以及时提供准确的胎儿风险信息，并可用于产前咨询和妊娠管理。

文章发表在Genetics in Medicine

主要研究内容 

该研究的人群队列由来自美国31个州的9151名孕妇组成。其中，1669人（18.2%）在至少一种情况下是携带杂合致病变异，并反馈到sgNIPS。总共进行了1833次sgNIPS检测，156个个体在2个条件下的致病变异为杂合，4个个体在3个条件下的致病变异为杂合。在sgNIPS队列中，CFTR致病变异的杂合率为4.47%，HBB变异的杂合率为4.64%，HBA1/HBA2变异的杂合率为8.65%，SMN1外显子7缺失的杂合率为2.26%。在有变异结果数据的201个妊娠中，sgNIPS报告了191个胎儿风险 （95%）。

图1. 整体研究流程图，来源：Genetics in Medicine

sgNIPS对所有疾病携带者筛查的临床分析

在结果队列中，sgNIPS识别出15个受影响胎儿中的14个为筛查组中某一疾病的高风险胎儿，其敏感性为93.3%；在162个低风险结果中，161个未受影响，使得其阴性预测值（NPV）为99.4%。在148例低风险结果的非高危夫妻（high-risk couples, HRC）中，22例（15%）报告寻求伴侣携带者筛查。29例高危结果中，14例受影响，阳性预测值（PPV）为48.3%。总之，个性化的sgNIPS检测得到的胎儿风险与受影响胎儿的百分比相关，证明了其准确的风险评估性能。

在结果队列中，超过一半的CFTR基因致病变异的杂合个体（59%）具有F508del致病变异，与美国发表的该变异的患病率一致。血红蛋白S、血红蛋白C、血红蛋白E和b-地中海贫血致病变异的杂合个体也都出现在结果队列中。在40名b-血红蛋白病杂合的个体中，有6名妊娠有高危sgNIPS结果。在41名SMN1基因缺失杂合的孕妇中，所有27名被归类为低风险的胎儿都未受影响；共有14名胎儿被列为高危胎儿，其中5名受影响胎儿。总体来说，与其他检测结果一样，受影响胎儿的百分比与sgNIPS胎儿风险范围相关。

图2. ACOG推荐的单基因隐性疾病的胎儿风险检测，来源：Genetics in Medicine

用于胎儿风险评估的临床分析

由于sgNIPS总是与携带者筛选工作流程相结合，研究团队进一步评估了两步分析的性能，以准确评估胎儿风险。sgNIPS和传统筛查均受携带者筛查本身敏感性的影响，对于模拟计算，研究人员使用了更高的高通量携带者筛查灵敏度，该灵敏度在所有条件合并的加权平均值为96.4%。在考虑携带者筛查敏感性和sgNIPS敏感性的真实场景中，sgNIPS筛查的综合敏感性为90.0%，高于真实场景下传统筛查的敏感性。

使用sgNIPS进行携带者筛查的特异性评估结果显示，综合特异性为99.8%。由于特异性是队列特异性的，该值更能反映总体检测性能，而不是从高危结果队列计算的特异性。

图3. 产前携带者筛查的临床表现，来源：Genetics in Medicine

 结 语  

该研究利用孕妇临床样本证明了使用sgNIPS筛查ACOG推荐的单基因隐性疾病的有效性。在评估sgNIPS在201例胎儿或新生儿结局中识别受影响妊娠为高风险的准确性时，发现sgNIPS提供了及时、准确、个性化的胎儿风险评估，且无需父本样本，可以作为传统筛查的一种替代方法。总之，sgNIPS筛查母体携带者可以改善受影响妊娠的产前检测，并可促进诊断检测和后续的精准咨询。