肺动脉高压（PAH）的特点是血管周围的炎症和肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）、肌成纤维细胞和内皮细胞的增殖，导致肺动脉血流受阻。肺血管病变内出现的抗凋亡细胞导致了“癌症式”假说，以解释在PAH病变中观察到的异常细胞增殖。在这种类似“癌症”式背景下，来自人类PAH肺部外植体、基于细胞的检测和临床前模型的证据表明，血小板衍生的生长因子（PDGF）信号在PAH发病机制中起着关键作用。在特发性PAH（IPAH）患者的肺小动脉中，PDGF配体和受体（PDGF受体α和β（PDGFRα/β））的表达与对照组相比有所增加，在IPAH的单细胞RNA测序研究中，PDGFB基因表达也有所增加。基因敲除研究表明，PDGFRα和PDGFRβ在PAH相关途径中介导重叠和不同的影响：两种受体都调节细胞增殖、迁移和炎症，而PDGFRβ可能独特地影响血管生成。已报道PDGFR和牵涉到PAH的其他信号级联之间的串扰，如转化生长因子β（TGF-β）。此外，PDGF信号通过miRNA-376b介导的降解降低了PASMCs中骨形态生成蛋白受体2型（BMPR2）的表达。这些发现突出了PDGFR激酶抑制剂对iPAH的治疗潜力。该研究针对吸入式seralutinib的临床前疗效，这是一种独特的小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑制剂，在临床开发中用于治疗PAH，并与概念验证型激酶抑制剂伊马替尼进行比较。

研究方法：

比较了seralutinib和伊马替尼的有效性和选择性。在健康大鼠中研究了吸入性seralutinib的药代动力学/药效学。在两种PAH大鼠模型中评估了疗效：SU5416/缺氧（SU5416/H）和野百合碱+肺切除术（MCTPN）。检查了对炎症/细胞因子信号的影响。对大鼠和人类PAH肺部样本进行PDGFR、CSF1R和c-KIT免疫组化，并对SU5416/H模型进行microRNA（miRNA）分析。

Seralutinib有力地抑制了PDGFRα/β、CSF1R和c-KIT。

吸入的Seralutinib显示出对肺部PDGFR和c-KIT信号的剂量依赖性抑制，并增加骨形态发生蛋白受体2型（BMPR2）。Seralutinib改善了心肺血流动力学参数，并在两个模型中减少了肺小动脉肌肉化和右心室肥大。

在SU5416/H模型中，Seralutinib改善了心肺血流动力学参数，恢复了肺部BMPR2蛋白水平，并减少了N-末端脑钠肽（NT-proBNP），比伊马替尼更有效。

人肺PAH样本的定量免疫组化显示PDGFR、CSF1R和c-KIT增加。miRNA分析显示候选者可以介导seralutinib对BMPR2的影响。

在两个动物模型中，吸入Seralutinib是对严重PAH的有效治疗，心肺血流动力学参数得到改善，NT-proBNP减少，肺血管病理的反向重塑和炎症生物标志物的改善。在一项临床前研究中，Seralutinib与伊马替尼相比显示出更大的疗效。