急性髓细胞白血病（AML）患者由于年龄大、条件差，在临床上往往不符合激进的标准化疗。目前的证据表明，靶向联合治疗可能有助于这些患者对可接受的不良事件（AE）获得更高的反应率。

2023年5月3日，安徽医科大学杨明珍、金凤波及夏雷鸣共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Venetoclax and Azacitidine in Chinese patients with untreated acute myeloid leukemia ineligible for intensive chemotherapy”的研究论文，该研究表明维奈托克（Venetoclax）和阿扎胞苷（Azacitidine）用于不适合强化化疗的未经治疗的急性髓系白血病患者。

该研究旨在评估VEN加氮杂胞苷（AZA）联合治疗与单独使用AZA治疗之前未经治疗且不符合强化诱导化疗条件的中国AML患者的疗效和安全性。该研究通过关注VEN加AZA联合治疗的疗效、安全性和基因组特征，该研究首次证明，VEN加AZA联合治疗可以显著改善先前未经治疗的中国AML患者的临床结果。

维奈托克（VEN）是一种选择性小分子BCL2抑制剂，与低甲基化剂（HMA）如氮杂胞苷（AZA）联合，是不符合强化化疗条件的老年患者的标准治疗方法。这种联合治疗已被证明对挑战AML人群有效。最近，VIALE-a试验的一项亚组分析表明，与单独使用AZA相比，中国患者可能不会从VEN加AZA方案中获益更多。与同一研究中大多数其他地理定义的人群不同，VIALE-A中国人群试验中的患者数量相对较少。由于中国人口基数大，AML患者不断增加，因此进一步评估此类联合治疗在中国AML患者中的有效性非常重要。

在44个月的随访研究中，研究人员评估并比较了单药和联合治疗的疗效。与对照组相比，联合用药组的总生存期（OS）有所增加。具体而言，联合用药和对照组的中位OS分别为11.0个月和2.0个月；与对照组相比，联合用药组的无进展生存期（PFS）呈上升趋势，尽管没有观察到统计学上的显著差异。具体而言，联合用药组和对照组的中位PFS分别为10.0个月和2个月。此外，联合组最佳疗效的ORR和CR率显著较高，联合组和对照组的客观缓解率（ORR，完全缓解（CR）+部分缓解（PR））分别为57.14%和35.71%。

这些数据表明，以前未经治疗的不符合强化化疗条件的中国AML患者可能会受益于VEN加AZA联合治疗。VIALE-A试验数据显示，VEN加AZA治疗的中国AML患者的CR低于日本和美国患者，这表明这种联合治疗可能对中国AML患者没有益处，作者的数据清楚地表明，与单一治疗相比，联合治疗的OS、ORR和CR有所改善。安全性分析显示，所有患者至少发生一次AEs。联合用药组的11名患者（52.38%）和对照组的4名患者（29.57%）出现严重AEs（3级或更高级别）。

VEN加AZA联合用药可显著改善AML患者的预后（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

为了确定与中国AML患者通过联合治疗增强疗效相关的潜在生物标志物，研究人员评估了特定基因突变与患者OS之间的关联。研究发现，特定的基因突变可能会影响AZA加VEN联合的治疗结果，新出现的证据表明，重建的现有突变，特别是显性突变，有助于AML的VEN耐药性。为了加强这一发现，作者报告了两例AZA加VEN与另一种突变靶向药物联合治疗的病例，两者都获得了令人满意的疾病缓解。

测序揭示了多个基因突变，包括持续的FLT3-ITD突变和ARID2、ASXL3、ATM、CREBBP、MYBBP1A、PBRM1、PML、AMARCA2、TET1和UNCL3D等基因的额外突变。这两个临床案例表明，当联合治疗导致耐药性或复发时，额外的分子靶向药物可能有利于具有特定突变的AML患者。因此，FLT3-ITD等特定基因突变可能会对VEN加AZA联合治疗的治疗结果产生负面影响，而基于测序的个性化突变靶向药物可能会对具有特定突变的患者产生反应并提高其对VEN+AZA联合的疗效。

总之，通过关注VEN加AZA联合治疗的疗效、安全性和基因组特征，该研究首次证明，VEN加AZA联合治疗可以显著改善先前未经治疗的中国AML患者的临床结果。对于携带FLT3-ITD等特定基因突变的患者，索拉法尼等分子靶向药物可能有助于在更个性化的环境中进一步改善VEN加AZA组合的临床结果。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01394-8