胸主动脉夹层(Thoracic aortic disp, TAD)是一种致命的主动脉疾病，死亡率和发病率很高，>65岁患者主动脉内膜撕裂的发生率为35/10万。尽管主动脉瘤(AA;另一种致死性主动脉疾病)和TAD有多种相似组织病理学改变，如血管平滑肌细胞(SMC)凋亡或坏死、内侧区域的黏液样变性和细胞外基质(ECM)破裂，但大多数TAD病例(80%)没有发现先前存在的动脉瘤。此外，ApoE敲除小鼠研究表明，TAD先于动脉瘤和血管紧张素II(Ang II)诱导的动脉粥样硬化形成，这表明了这两种致命主动脉疾病的形成存在不同机制。虽然有一些证据表明，TGFβ和Ang II信号失调、缺氧和氧化应激增加、基质金属蛋白酶及其内源性抑制剂失衡以及炎症会促进TAD的形成及发展，但TAD潜在的细胞和分子机制仍然不清楚。

NE(中性粒细胞弹性蛋白酶)是一种丝氨酸蛋白酶，据报道其主要功能是破坏细胞内和细胞外的病原体。它对各种ECM蛋白以及各种非基质蛋白，如细胞因子/趋化因子、细胞表面蛋白/受体表面蛋白和其他功能可溶性蛋白具有强大的蛋白水解活性。NE与多种破坏性和炎症性疾病有关，包括急慢性肺部疾病和心血管疾病。具体而言，在人动脉粥样硬化斑块中均可检测到NE mRNA和蛋白，并且在动脉粥样硬化发展过程中可以观察到NE血浆活性增加。在先前的研究中，张力教授团队已经证实了NE在动脉粥样硬化发生和损伤诱导的新生内膜SMC增生(British Journal of Pharmacology, 2021)中的因果作用。然而，关于NE在TAD中的潜在作用，目前仍知之甚少。

2023年8月17日，上海交通大学医学院附属新华医院张力教授团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology杂志上发表了题为“Causal Role for Neutrophil Elastase in Thoracic Aortic Disp in Mice”的论文，揭示了NE及其下游靶点TBL1x通过调控炎症细胞迁移和血管平滑肌细胞表型转换在TAD中发挥重要作用，为治疗高危TAD患者提供了新的药物靶点。

首先，该研究采用NE基因敲除小鼠结合氨基丙腈富马酸盐(BAPN)诱导的小鼠TAD模型，发现NE缺失可抑制TAD的发生发展。与野生型小鼠相比较，NE基因敲除小鼠的TAD发生率和死亡率均明显下降，弹力膜的断裂明显减轻。采用NE抑制剂抑制NE活性，也获得了类似的结果，进一步证实了NE在TAD中的重要作用。

接着，作者采用蛋白组学探索NE调控TAD发生发展的分子机制，发现NE处理后，TBL1x和LKHA4(又名LTA4H)的蛋白水平发生显著改变，可能是NE的下游靶点。Western Blot显示，NE敲除后，TBL1x的蛋白水平升高，LTA4H蛋白水平下降。通过体外降解实验进一步证实，NE可降解TBL1x蛋白。

进一步的机制研究发现，NE通过调节TBL1x-LTA4H信号通路介导炎症细胞跨内皮迁移，并且在TAD病理条件下，通过调节TBL1x-MECP2信号轴调节平滑肌细胞表型转换。

最后，本研究采用腺相关病毒介导的Tbl1x基因敲低实验证实了TBL1x在NE介导的TAD形成中的作用。结果显示，Tbl1x基因敲低后，小鼠的死亡率、TAD的发生率显著增加，NE敲除的保护作用被抵消。

综上，本研究揭示了NE通过降解其下游靶点TBL1x，促进炎症细胞迁移及平滑肌细胞表型转换，进而促进TAD的发生发展，NE缺失和NE活性抑制均可显著抑制TAD的进展，NE-TBL1x信号轴可能是TAD治疗的干预靶点。

上海交通大学医学院附属新华医院张力教授、伦敦玛丽女王大学肖庆忠教授、首都医科大学附属北京安贞医院赵林教授为共同通讯作者，上海交通大学医学院附属新华医院杨眉、伦敦玛丽女王大学周昕苗和Stuart W.A. Pearce为本论文的共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划、英国心脏基金、国家自然科学基金等项目的支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/epdf/10.1161/ATVBAHA.123.319281