继最近FDA加速批准恩福单抗（EV）加帕博利珠单抗用于顺铂不合格的晚期尿路上皮癌患者之后，根据关键期Ib/II EV-103试验的队列K的结果，重点介绍这种组合的关键临床结果。还讨论了随着EV-帕博利珠单抗在临床实践中得到广泛使用的治疗顺序，降级策略和毒性管理。

尿路上皮癌是全球最常见的癌症之一，是一种致命的恶性肿瘤，特别是在诊断时患有局部晚期或转移性疾病的患者中。由于肾功能受损、体能状态不佳和/或其他医学合并症，大约 50% 的该疾病患者被认为不适合接受基于顺铂的化疗（这是晚期疾病的标准治疗）。长期以来，治疗顺铂不合格的晚期尿路上皮癌患者一直是一个未满足需求的领域。这些患者目前的标准一线治疗选择是吉西他滨-卡铂化疗，然后对疾病稳定或化疗反应更好的患者使用免疫检查点抑制剂阿维鲁单抗（一种抗PD-L1抗体）进行维持治疗。虽然吉西他滨-卡铂是一种高度活跃的方案，客观缓解率 （ORR） 约为 40%，疾病控制率 （DCR） 为 75-80%，但大多数患者在 8 个月内出现疾病进展，以卡铂为基础的方案中，中位总生存期 （OS） 为 9-10 个月。最近，加用维持性阿维鲁单抗已将中位OS持续时间从治疗开始时间延长至~26个月，尽管这种益处仅限于初始化疗后疾病控制的患者。

恩福单抗Enfortumab vedotin （EV） 是一种抗体-药物偶联物，靶向 nectin-4。EV 单药治疗目前是 FDA 指示的治疗选择，用于在一个或多个既往治疗后出现疾病进展的晚期尿路上皮癌患者（包括不符合顺铂条件的患者），并于 2021 年获得常规批准。然而，最近的FDA加速批准EV联合帕博利珠单抗用于顺铂不合格患者的一线治疗为我们的治疗武器库增加了高效的一线选择。

FDA的新批准基于Ib/II期EV-103试验的结果，包括本研究队列K最近发表的数据。其中 151 名既往未经治疗的晚期尿路上皮癌顺铂不合格患者被随机 （1：1） 接受 EV 联合帕博利珠单抗或单独使用 EV。联合治疗组和单药治疗组确诊的ORR分别为64.5%和45.2%，包括10.5%和4.1%患者的完全缓解，DCR分别为86.8%和79.5%。在应答者中，65.4%和56.3%的患者在12个月时持续缓解。在队列 K 中，EV 加帕博利珠单抗组的 12 个月无进展生存率为 55.1%，单独使用 EV 组为 35.8%，提示联合化疗后使用阿维鲁单抗的 PFS 优于化疗后维持阿维鲁单抗（12 个月 PFS 为 ~40%）。值得注意的是，EV-103并非旨在对EV-p阿博利珠单抗和EV单药治疗组进行统计比较。

FDA的新批准基于Ib/II期EV-103试验的结果，包括本研究队列K最近发表的数据。其中 151 名既往未经治疗的晚期尿路上皮癌顺铂不合格患者被随机 （1：1） 接受 EV 联合帕博利珠单抗或单独使用 EV。联合治疗组和单药治疗组确诊的ORR分别为64.5%和45.2%，包括10.5%和4.1%患者的完全缓解，DCR分别为86.8%和79.5%。在应答者中，65.4%和56.3%的患者在12个月时持续缓解。在队列 K 中，EV 加帕博利珠单抗组的 12 个月无进展生存率为 55.1%，单独使用 EV 组为 35.8%，提示联合化疗后使用阿维鲁单抗的 PFS 优于化疗后维持阿维鲁单抗（12 个月 PFS 为 ~40%）。值得注意的是，EV-103并非旨在对EV-p阿博利珠单抗和EV单药治疗组进行统计比较。

停止EV-帕博利珠单抗治疗的需求似乎非常普遍，52.7%的患者因治疗相关不良事件而停止联合治疗（25%单独停用EV，22.4%停用单独使用帕博利珠单抗，5.3%停用两种药物）。在两组中，最常见的治疗相关不良事件包括斑丘疹、疲劳和周围感觉神经病变。总体而言，EV-帕博利珠单抗 组 3.63% 的患者和仅接受 EV 的患者发生 ≥2 级毒性，分别有 47 名患者 （9.3%） 和 3 名患者 （9.2%） 发生治疗相关死亡。一个活跃的临床研究兴趣领域在于随着时间的推移降低疾病控制患者 EV 给药频率 （NCT05923190），因为该策略可能会长期最大限度地减少毒性，从而使患者能够更长时间地接受治疗。除了改善生活质量外，考虑到随后的治疗线（包括卡铂、顺铂、紫杉醇和其他有前途的 MMAE 结合药物，最大限度地减少尿路上皮癌患者的周围神经病变可能具有进一步的价值。

即使EV-帕博利珠单抗被证明比标准化疗（包括针对符合条件的患者的顺铂方案）提供更好的结果，基于正在进行的III期EV-302试验（NCT04223856）的结果，人们可能想知道是否所有患者都应该预先接受联合治疗，特别是考虑到相关的过量毒性和成本，以及单独使用EV实现的有希望的OS。在 EV-103 队列 K 中，EV-帕博利珠单抗组 12 个月 OS 为 80.7%，EV 单药治疗组为 70.7%。替代治疗方法，例如序贯 EV 后进行二线帕博利珠单抗治疗，或在固定 EV 持续时间后使用维持性帕博利珠单抗，也是值得探索的合理选择。

为患者使用EV-帕博利珠单抗的选择无疑是一个胜利，也是朝着正确方向迈出的一步。然而，现在是时候进一步研究，以更好地了解治疗选择和测序的最佳方法，以及随着时间的推移降低治疗降级的潜力，目标是最大限度地减少毒性和过度治疗，并最终提高患者的生存率和生活质量。

 

原始出处：

Ghatalia, P., Plimack, E.R. Harnessing potent therapies with care: enfortumab vedotin plus pembrolizumab for advanced-stage urothelial carcinoma. Nat Rev Clin Oncol (2023). https://doi.org/10.1038/s41571-023-00814-6.