CAR-T治疗肾功能下降

大多数临床试验（包括CAR-T细胞治疗）的入组标准都要求患者具有足够的主要器官功能，其中肾功能定义为肌酐清除率超过60mL/min/1.73m²，从而导致肾功能降低 (reduced kidney function，RKF) 患者（包括慢性肾病[chronic kidney disease，CKD]患者）被排除在 CAR-T 试验之外；事实上CKD在淋巴瘤患者中普遍存在，大约1/3的患者患有CKD。虽然真实世界研究表明 CAR-T 细胞治疗即使在不符合试验合格性的大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者中也有效，但尚缺乏关于 CKD 对毒性和疾病结局影响的数据。

因此，MD安德森癌症中心Sairah Ahmed教授牵头一项回顾性单中心研究，纳入接受市售 CAR-T 细胞治疗作为三线治疗的复发性/难治性 (r/r) LBCL 伴 RKF 成人患者，以评估肾小球滤过率对毒性和生存结局的影响；研究中正常肾功能 (Normal kidney function，NKF) 和 RKF 分别定义为清淋化疗 (LDC) 时估计的肾小球滤过率 (eGFR) 为≥和<60mL/min/1.73m²。研究结果近日发表于《British Journal of Haematology》。

研究结果

研究共纳入210例患者，LDC时的中位 eGFR 为86mL/min/1.73m²，41例 (19.5%) 在 LDC 时存在RKF。LDC 时无患者依赖透析；大多数RKF患者为轻度至中度肾功能下降，29例患者 (70%) 的 eGFR 为45-59 mL/min，9例患者 (22%) 的 eGFR 为30-44 mL/min，仅3例患者 (7%) 肾功能重度下降 (eGFR 15-29 mL/min)。在41例患者中，30例患有CKD（RKF≥3个月），11例患有亚急性肾病（RKF<3个月），多数（11例患者中的9例）在 CAR-T 细胞治疗后持续存在。

Axi-cel 是给予的主要 (94%)CAR-T 细胞产品。根据治疗医生的判断，41例 RKF 患者中有15例接受了减少剂量的氟达拉滨，而 NKF 组169例患者中有8例接受了减少剂量的氟达拉滨 (p<0.0001)；RKF 和NKF组的剂量降低范围分别为20%-50%和20%-33.3%。总体研究人群的中位年龄为60岁，而 RKF 组63%的患者年龄大于60岁，NKF组为45%(p=0.034)。此外，RKF组的中位造血细胞移植特异性合并症指数 (HCT-CI) 评分高于 NKF 组 (3 vs. 1，p=0.0049)（表1）。

整个队列中78例患者 (37%) 发生重症监护室 (ICU) 事件，中位 ICU 住院时间为3天；RKF 和 NKF 组的 ICU 事件数量相当，分别为18起 (44%)和60起 (36%)（p=0.318)，但RKF患者的 ICU 住院时间长于 NKF 患者，中位 ICU 住院时间分别为6天和3天 (p=0.0173)。整个队列中33例患者(15.7%)发生≥3级细胞因子释放综合征 (CRS)；88例患者 (42%) 发生≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，其中37例患者 (42%) 发生≥2天的≥3级ICANS（表2）。RKF 和 NKF 组之间≥3级ICANS (46% vs. 41%，p=0.521) 和≥3级CRS (17% vs. 15%，p=0.790) 的发生率没有统计学显著差异，但有趣的是，RKF组≥3级 ICANS 的持续时间更长（中位3天vs NKF组2天，p=0.04)。此外年龄较大（>60岁）与≥3级 ICANS 延长无关 (p=0.54)。

RKF 和 NKF 组之间未观察到 CAR-T 后第30天≥3级（CTCAE v5）血液学毒性或败血症的发生率存在统计学显著性差异（表2）。同样，两组之间的总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 或总缓解 (OR) 率也无显著差异。

整个队列的非复发死亡率 (NRM) 为13%（27例患者），中位随访时间为22.9个月。排除与第二种恶性肿瘤和未知病因相关的死亡后，NRM率降至8.5%（18例患者），此时的死亡局限为 CAR-T 细胞相关毒性和感染。

RKF 组患者的 NRM 发生率高于 NKF 组，分别为22%和 10.7%（p=0.0525），但在多变量分析中，通过调整模型中的年龄和 LDH 来评估RKF 对 NRM 的影响，结果显示 RKF 和 NRM 之间的相关性不显著，OR为2.3(p=0.087)。

肾脏相关并发症方面，总队列中的35例患者 (17%) 在 CAR-T 细胞治疗的前30天内发生急性肾损伤 (AKI)，其中77%(27/35) 为1期，6%(2/35) 为需要血液透析的重度AK；35例患者中的25例 (71%) 肾功能恢复，10例未恢复的患者中的9例 (90%) 死于持续性AKI，包括2例需要血液透析的患者。值得注意的是，NKF和 RKF 组的 AKI 发生率 (15% vs. 24%，p=0.144)、AKI严重程度（1期；76% vs. 80%，p=1.0）和 AKI 完全恢复 (64% vs. 80%，p=0.774) 均无统计学显著差异。这些发现支持现有的越来越多的证据，表明无论基线肾功能如何，CAR- T 细胞治疗后的AKI均是一种普遍的并发症，严重程度主要为轻度，并具有有利的肾脏结局。

总结

对于基于肾功能而不适合参加 CAR-T 临床试验的患者，该研究是报告相关患者结局的最大研究。观察到无论 eGFR 值如何，RKF和 NKF 组的毒性、疾病缓解和生存期相关结局均相当。其他4项研究也报告了RKF对CAR-T细胞毒性和生存期影响具有相似结果（表3）。

参考文献

Mamlouk O,et al. Real-world analysis of safety and efficacy of CAR T-cell therapy in lymphoma patients with decreased kidney function.Br J Haematol . 2023 Oct 11. doi: 10.1111/bjh.19152.