食管鳞状细胞癌(ESCC)是通过一系列越来越异常的癌前病变发展而来的。先前的研究表明，正常食管上皮和ESCC在拷贝数改变(CNAs)和驱动克隆扩增的基因突变方面存在显著差异。然而，由于早期癌前病变的数据有限，这些转变的时间以及其中哪些是恶性转化的先决条件尚不清楚。

2023年11月30日，中国医学科学院/北京协和医学院、中山大学、北京大学、南京医科大学、华中科技大学等多单位合作，吴晨、林东昕、常江及白凡共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Genomic alterations driving precancerous to cancerous lesions in esophageal cancer development”的研究论文，该研究发现在食管癌的发展中，基因改变驱动癌前病变到癌性病变。

该研究分析了1275例来自正常食管、早期和晚期癌前病变和食管癌的显微活检，以破译每个阶段的基因组改变。研究发现TP53双等位基因失活的频率在早期癌前病变阶段显著增加，而CNAs和APOBEC突变在晚期显著增加。TP53双等位基因缺失是细胞周期、DNA修复和凋亡通路中基因CNAs形成的先决条件，可能是恶性转化的最早启动步骤之一。

基因组测序研究已经在正常人体组织中发现了许多体细胞突变，包括与癌症相关的基因，如TP53和NOTCH1。然而，以食管上皮组织为例，老年个体中TP53/NOTCH1突变的克隆比例高(约80%)，而食管癌的年发病率低(约1%)，这可能表明只有少数具有癌症相关基因突变的克隆最终进化为癌症。大多数携带TP53/NOTCH1突变的细胞在表型上保持正常，这表明仅由这些突变驱动的克隆扩增不足以导致食管癌的发展。为了更好地了解食管肿瘤的发生，需要改变研究策略，从只关注正常组织和肿瘤组织，到包括由不同癌前病变组成的多病理阶段的样本。

食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种遵循多阶段肿瘤发生过程的癌症类型，包括癌前病变阶段，即组织病理学上可识别的低级别上皮内瘤变(LGIN)和高级别上皮内瘤变(HGIN)。既往研究广泛探讨了ESCC与正常食管组织的基因组特征，发现癌基因组与正常基因组的主要差异在于：ESCC中染色体不稳定性和拷贝数改变(CNAs)更为频繁，而这些在正常食管组织中是罕见的；NOTCH1在正常食管组织中的突变频率高于ESCC，这与TP53突变在ESCC中的频率相反；载脂蛋白B更普遍mRNA 编辑催化多肽样（APOBEC）酶在ESCC中相关的突变特征，这在正常食管组织中很少见。然而，这些改变发生在哪个阶段，以及它们是启动和促进恶性转化的先决条件，还是在这一过程的后期获得，目前尚不清楚。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在包括ESCC在内的许多类型的人类癌症中，经常观察到TP53杂合性缺失(LOH)以及突出的基因组不稳定性。最近基于小鼠模型的研究报道，TP53 LOH甚至发生在癌前阶段，随后是CNAs的保守模式，表明TP53双等位基因失活在ESCC起始过程中起着关键作用。然而，到目前为止，只有少数研究进行了与ESCC相关的癌前病变，因此人类基因组改变驱动的恶性转变的确切途径尚未揭示。

该研究展示了ESCC发展的高分辨率地图，特别关注解决早期病变基因组学方面的数据缺口。研究结果表明，TP53双等位基因失活可能是导致细胞周期、DNA修复和凋亡途径中基因CNAs的先决条件，从而启动和促进ESCC的形成。这些发现增强了人们对肿瘤发生的认识，并可能为ESCC的筛查、干预和治疗提供潜在的靶点，对其他类型的肿瘤也有潜在的影响。

原文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00394-X.