人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗联合化疗是治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的一线方法。H0648g和M77001等研究表明曲妥珠单抗在HER2阳性MBC的一线治疗中具有优越性。尽管已经研究了几种抗HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）作为HER2阳性MBC的一线治疗方法，但尚未有任何方案获得批准。CLEOPATRA研究建议将帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西紫杉醇联合起来作为先前未治疗的HER2阳性MBC的首选方案。然而，随着曲妥珠单抗（伴或不伴帕妥珠单抗）越来越多地用于（新）辅助治疗，在使用（新）辅助曲妥珠单抗和/或帕妥珠单抗后经历疾病进展的HER2阳性乳腺癌患者需要特别注意。因此，在晚期环境中，这些患者需要更多的一线治疗选择。

吡咯替尼是一种靶向HER1，HER2和HER4的小分子TKI。III期PHINIX试验表明，在先前曲妥珠单抗和紫杉烷治疗失败的HER2阳性MBC患者中，与单独使用卡培他滨相比，将吡罗替尼与卡培他滨联合使用可延长无进展生存期（PFS）。此外，II期试验和III期PHOEBE试验均显示，对于先前治疗的HER2阳性MBC，吡罗替尼加卡培他滨优于拉帕替尼加卡培他滨。最近，III期PHILA研究显示，与安慰剂联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇作为HER2阳性MBC患者的一线治疗相比，吡罗替尼联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇可显着延长PFS。

既往的研究评估了吡罗替尼联合多西紫杉醇作为HER2阳性MBC一线治疗的有效性和安全性，研究结果表明，吡罗替尼与多西紫杉醇的组合显示出有希望的抗肿瘤活性，并在HER2阳性MBC患者的一线治疗中提供PFS益处。近期发表在《Nature Communications》上的一项多中心单臂II期临床试验（NCT03876587）评估了吡罗替尼联合多西紫杉醇作为HER2阳性MBC一线治疗的益处。

 

方法：在2019年6月12日至2021年6月18日期间，共有79名患者入选并接受了研究治疗。结果，79名患者被纳入ITT人群，77名患者被纳入PP人群。截至2022年10月31日，27名患者仍在接受治疗。在所有参与者中，33名（41.8%）以前接受过紫杉烷治疗，24名（30.4%）在（新）辅助治疗中接受过曲妥珠单抗治疗。该研究的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS），反应持续时间（DoR），临床获益率（CBR），总生存期（OS）和安全性。

1.ORR分析

在研究的第一阶段，27名患者中有24名获得了客观反应，包括一项完全反应（CR）和23项部分反应（PR）。随后，研究进入第二阶段。在所有登记的患者中，有5名（6.3%）被认为是不可评估的：2名由于严重违反方案，3名在第一次服用研究治疗后由于不良事件（AE）退出研究。在可评估的患者中，3例（3.8%）达到CR，60例（75.9%）达到PR。ITT人群的确诊客观缓解率（ORR）为79.7%（95%置信区间[CI]，70.8-88.6），PP人群为81.8%（95%CI，73.2-90.4）。此外，ITT和PP人群的临床获益率（CBR）分别为87.3%和89.6%。吡罗替尼和多西紫杉醇的组合表现出快速而持久的反应，中位反应时间（TTR）为1.5个月，中位反应持续时间（DoR）为15.9个月。

2.PFS分析

截至2022年10月31日，中位随访时间为22.3个月。所有患者的中位PFS为16.0个月（95%CI，11.2-20.8）。在亚组分析中，22例曲妥珠单抗治疗患者的中位PFS为20.8个月（95%CI，13.8-未达到），51例未接受曲妥珠单抗治疗患者的中位PFS为14.8个月（95%CI，11.0-19.4）。此外，有6名患者（7.6%）发生中枢神经系统（CNS）转移，成为疾病进展的第一个部位。

3.安全性分析

所有患者均出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中42例（53.2%）出现≥3级TRAEs。8名患者（10.1%）停止治疗，20名患者（25.3%）由于TRAEs而减少了剂量。重要的是，没有TRAE导致任何死亡。最常见的TRAE是腹泻（62.0%），其次是贫血（56.7%）和白细胞减少症（51.9%）。在≥3级TRAE中，最常见的是白细胞减少症（29.1%），中性粒细胞减少症（27.8%）和腹泻（21.5%）。

 

结论：这项研究表明，吡罗替尼联合多西紫杉醇作为HER2阳性MBC患者的一线治疗选择，具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性。

原始出处：

Zheng, Y., Cao, WM., Shao, X. et al. Pyrotinib plus docetaxel as first-line treatment for HER2-positive metastatic breast cancer: the PANDORA phase II trial. Nat Commun 14, 8314 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-44140-y.