背景
间充质干细胞（MSCs）在免疫调节方面具有重要潜力，对多种疾病治疗有显著价值。然而，MSCs在移植物抗宿主病（GvHD）治疗中的疗效存在显著不一致性。GvHD是一种异基因造血干细胞移植（HSCT）的潜在致命并发症，这种变异性主要归因于供体来源的MSCs在生产过程中的显著扩展性和制造差异，导致药物产品的不可预测性和临床效果的欠佳。

常规MSCs制造的基本挑战在于单个组织捐赠中分离出的MSCs数量较少，而治疗成年人所需的细胞数量却很大。例如，一次骨髓采集大约能获得10,000到80,000个MSCs，而典型的骨髓来源的MSCs剂量方案则要求至少1×10^8个MSCs用于一个成年人。因此，必须进行广泛的体外培养扩展才能生成足够的细胞来治疗单个患者，生产批量的异基因MSCs则需要更高程度的扩展。这种体外传代可以每次捐赠生成大量的治疗剂量，但可能导致MSCs发生功能变化并最终进入复制衰老阶段。因此，供体来源的MSCs群体在不影响细胞功能的情况下扩展的程度是有限的。

iPS细胞的优势
使用诱导多能干细胞（iPS细胞）作为起始材料提供了一种替代方法，可以促进MSCs疗法的一致、大规模生产。iPS细胞可以无限复制而不失去多能性，并能够分化为任何成年细胞类型。Cymerus iPS细胞平台从单一细胞库（来源于一次血液捐赠）大规模生产一致的异基因MSCs，避免了供体之间的变异性和过度的MSCs培养扩展。符合良好生产规范的Cymerus工艺使用无异源、无血清和无饲养层的条件，减少了工艺中的变异性并降低了动物传染病的风险。工艺和质量控制测试确保了最终产品中无残留的未分化iPS细胞，避免形成畸胎瘤的风险。

临床试验
Cymerus MSCs（CYP-001）的首个临床试验（NCT02923375）在英国和澳大利亚七个中心的类固醇耐药急性GvHD（SR-aGvHD）患者中进行。患者在接受异基因HSCT后被诊断为II-IV级aGvHD，并被认为对类固醇耐药。类固醇耐药定义为在接受标准类固醇方案后未能响应或病情恶化（至少3天，每天至少1毫克每公斤体重）。提供知情同意后，一名患者因心肌梗塞退出，未包括在分析中。参与者分为A组（n=8）和B组（n=7）。A组在第0天和第7天接受两次CYP-001静脉注射，每公斤体重1×10^6细胞，最大绝对剂量为1×10^8细胞。B组同样在第0天和第7天接受CYP-001注射，但剂量为每公斤体重2×10^6细胞，最大绝对剂量为2×10^8细胞。所有参与者继续接受标准aGvHD药物治疗，但在首次接受CYP-001后的至少28天内不得接受其他实验性药物。

试验结果
主要试验评估期在首次注射CYP-001后的100天结束，长达2年的扩展随访要求参与者每6个月进行一次临床评估，包括生存状态、GvHD等级评估、任何额外GvHD治疗的详细信息、恶性肿瘤状态和不良事件。CYP-001在主要评估期间显示安全且耐受良好，疗效结果令人鼓舞（完全和总体响应率分别为53%和87%）。这是首次在人类临床试验中报告iPS细胞衍生细胞在任何疾病中的安全性和有效性。在随访期间，没有发现与CYP-001治疗相关的严重不良事件、肿瘤或其他安全问题。15名参与者中有9名（60%）在至少2年内存活。两例死亡发生在主要评估期间，四例死亡发生在扩展随访期间。研究者认为这些死亡均与CYP-001无关，死亡原因是HSCT受者中常见的并发症（先前存在的恶性肿瘤复发（n=2）；肺炎（n=2）；GvHD（n=1）；和败血症或多器官功能衰竭（n=1））。

结论
总之，系统性输注iPS细胞衍生细胞在2年随访期内显示安全且耐受良好，并且在首次输注后效果持续至2年。这项研究代表了iPS细胞在类固醇耐药急性移植物抗宿主病治疗中的一个重要里程碑，为未来的细胞疗法研究提供了重要基础。临床试验注册：NCT02923375。

参考文献：

Kelly K, Bloor AJC, Griffin JE, Radia R, Yeung DT, Rasko JEJ. Two-year safety outcomes of iPS cell-derived mesenchymal stromal cells in acute steroid-resistant graft-versus-host disease. Nat Med. 2024 May 22. doi: 10.1038/s41591-024-02990-z. Epub ahead of print. PMID: 38778211.