LBCL CAR-T进展后

超过60%的复发/难治性(R/R)大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者接受CAR-T细胞治疗后会出现疾病进展，从而需要后续治疗。但CAR-T进展后的患者目前还没有标准治疗方案，患者长期预后较差，相关报道较少且参差不齐。

西班牙和英国学者共同开展回顾性研究，分析了2018年7月到2022年3月期间CD19 CAR-T细胞治疗后进展的387例R/R LBCL患者，提供了后续一线治疗的缓解和生存的详细分析，也是关注R/R LBCL患者CD19 CAR-T治疗失败后结局的最大样本研究。近日发表于《Hemasphere》。

研究结果

患者特征

该研究纳入在三线或后线中接受axicabtagene ciloleucel (axi‐cel)、tisagenlecleucel (tisa‐cel)或lisocabtagene maraleucel (liso‐cel)治疗的R/R LBCL患者387例。患者在CAR-T输注后中位2.6个月进展。其中237例(61%)患者接受了后续治疗(T组)，其余150例(39%)接受最佳支持性治疗或姑息性治疗，如单药类固醇或低剂量化疗(NT组)。表1总结了整个患者群体的基线变量。在CAR-T治疗时的患者和淋巴瘤特征方面，NT组相较于T组年龄较大(63岁vs 58岁；p<0.01)、体能状况较差(ECOG≥1，78% vs 60%；p<0.01)，且富集高危IPI评分患者(62% vs 46%；P<0.01)和乳酸脱氢酶升高患者(82% vs 66%；p<0.01)。CAR-T细胞相关数据方面，NT组患者的≥3级CRS (13% vs. 4%；p<0.01)、任何级别ICANS (37% vs. 23%；p<0.01)和ICANS≥3级(19% vs. 7%；p<0.01)的发生率高于T组；NT组患者早期进展率也较高(<2个月，57% vs. 35%；p<0.01)。

整个人群的结局

CAR-T细胞治疗进展后中位随访20.4个月，中位OS₁为5.3个月(图1A)， 12个月 OS₁率为31%。与输注后2-6个月进展(N=175[45%]，5.2个月)和输注后6个月以上进展(N=43[11%]，中位数未达到)的患者相比，输注后2个月内进展的患者的中位OS₁ (N=169[44%]，1.9个月)显著缩短(图1B)。在CAR-T细胞输注后2个月内进展的患者队列中，与在较晚时间点进展的患者相比，富集tisa‐cel患者，且接受后续治疗的患者比例明显较低(49% vs. 72%，p<0.01)。

关注CAR-T失败后的治疗，NT组患者的中位OS₁(1.4个月)显著短于T组患者(9.9个月；p<0.01)，6个月 OS₁率分别率为12%和66%，12个月 OS₁率分别为9%和44% (图1C)。对于T组患者，不同CAR-T细胞产品的中位OS₁相似(axi‐cel为10.97个月，tisa‐cel为8.71个月，liso‐ce为9.56个月，p=NS[无统计学意义])(图1D)。

CAR-治疗失败后的一线治疗

概况和缓解率

在T组的237例患者中，CAR-T进展后的中位线数为1线。一线方案包括：维泊妥珠单抗-利妥昔单抗-苯达莫司汀(POLA) 67例(28%)、双特异性抗体(BsAb) 34例(14%)、放疗(RT) 37例(16%)、免疫检查点抑制剂(ICI) 28例(12%)、含来那度胺(LENA)方案23例(10%)、常规化疗41例(17%)、其他治疗7例(3%)。211例(89%)患者可评估，其中POLA的ORR (CR)为67% (38%)，BsAb为51% (36%)，RT为45% (35%)，ICI为33% (26%)，LENA为25% (0%)，化疗为25%(14%)(图2)。

后续一线治疗的生存结局

在T组患者中，中位PFS (mPFS)为3.6个月，12个月PFS为26%(图3A)；CAR-T细胞输注后2个月内进展的患者的mPFS(2.7个月)明显短于2-6个月进展(4.0个月，HR=0.58)和6个月后进展(未达到，HR=0.25)的患者。疾病组织学方面，高级别B细胞淋巴瘤患者与转化型LBCL患者相比，后续一线治疗的PFS显著缩短(HR=0.53，p=0.044)。具体到方案，POLA的mPFS(12个月PFS)为7.5个月(36.2%)，BsAb为5.3个月(32.0%)，RT为4.8个月(30.8%)，ICI为3.1个月(29.9%)，LENA为2.9个月(7.3%)，化疗为1.6个月(6.1%)(图3B和表2)。对于CAR-T细胞输注后2个月内进展的患者亚组，不同后续治疗方案的PFS相似。

在T组所有患者的多因素分析中，较好的CAR-T前体能状态(ECOG 0)、CAR-T细胞输注至疾病进展间隔较长(>6个月)以及后续一线POLA治疗与较长的PFS相关(图4A)。

POLA的中位OS₂(12个月OS率)为12.1个月(51.0%)，BsAb为13.6个月(50.1%)，RT为7.4个月(37.5%)，ICI为5.7个月(27.8%)，LENA为6.6个月(20.8%)，CT为5.7个月(18.3%)(图3C和表2)。在多因素分析中，从CAR-T细胞输注到疾病进展(>6个月)的间隔较长以及后续POLA治疗对OS保持有利的预后影响(图4B)。

CAR-T进展后的二线治疗

51例患者(T组237例患者中的22%)在CAR-T治疗失败后接受了二线治疗。其中3例(6%)接受BsAb, 16例(31%)接受化疗, 15例(29%)接受含维泊妥珠单抗治疗，2例(4%) ICI, 3例(6%)来那度胺为基础方案，3例(6%)RT和9例(18%)其他治疗。大多数患者对二线治疗的反应率很低，生存期有限。只有14例患者接受三线或后续治疗。

异基因造血干细胞移植巩固的作用

在T组的237例患者中，32例(14%)在CAR-T治疗失败后接受了异基因干细胞移植(allo-HCT)巩固，allo-HCT队列患者明显较其他患者更年轻(中位48岁vs. 60岁；p<0.01)且体能状态较好(ECOG >1，38 vs. 64%；p<0.01)。

桥接治疗方案包括POLA (N=13，41%)、CT (N=9，28%)、ICI (N=4，12%)、BsAb (N=3，9%)和RT (N=3，9%)。大多数患者在allo-HCT时处于CR (N=21，66%)或PR (N=10，31%);1例(3%)患者在移植前为PD。HCT输注后中位随访15.1个月，中位OS未达到，12个月OS为84%。在数据截止时，7例(22%)患者死于PD (N= 4)、巨细胞病毒脑炎(N=1)、移植物抗宿主病(N=1)和其他原因(N=1)。

总结

该研究纳入CAR-T细胞治疗后进展的387例R/R LBCL患者。中位OS为5.3个月，且根据输注与进展之间的间隔(<2个月[1.9个月]、2-6个月[5.2个月]和>6个月[未达到])存在显著差异。进展后237例(61%)患者接受了治疗。在后续一线治疗中，维泊妥珠单抗-苯达莫司汀-利妥昔单抗的ORR(CR)为67%(38%)，双特异性抗体为51%(36%)，放疗为45%(35%)，免疫检查点抑制剂为33%(26%)，来那度胺为25%(0%)，化疗为25%(14%)；12个月PFS和OS分别为36.2%和51.0%、32.0%和50.1%、30.8%和37.5%、29.9%和27.8%、7.3%和20.8%、6.1%和18.3%。32例(14%)患者接受了异基因造血细胞移植，中位随访15.1个月后未达到中位生存期。

总的来说，该大型多中心队列研究表明，CAR-T细胞治疗后进展的LBCL患者的预后较差，尤其是2个月内早期进展的患者。新型靶向药物（如维泊妥珠单抗和双特异性抗体）可以在CAR-T细胞治疗失败后延长生存期。对于后续治疗缓解的患者，可以考虑异基因造血干细胞移植巩固。

参考文献

Iacoboni  G,et al.Treatment outcomes in patients with large B‐cell lymphoma after progression to chimeric antigen receptor T‐cell therapy .Hemasphere . 2024 May 21;8(5):e62. doi: 10.1002/hem3.62.