难治性精神分裂症（TRS）患者占精神分裂症病例的15%-30%，其症状持续存在，致残率高于一线抗精神病药物治疗患者。基于新出现的证据表明谷氨酸能传递参与TRS和LRS，作者旨在描述这些个体在精神病早期阶段的神经认知特征及其潜在机制。

本文通过一项为期三年的纵向研究，探讨了治疗抵抗型首次发病精神病患者的认知功能以及N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）共激动剂通路的机制。

研究对象包括697名首次发病的精神病患者，这些患者被分类为治疗响应者、有限响应者和治疗抵抗者。研究还包括114名年龄和性别匹配的健康对照组。

所有患者都进行了神经认知表型评估和血清生化标记物检测。部分患者还进行了脑磁化和MRS检查。研究还收集了114例健康对照进行比较。结果采用多个统计学方法进行分析。

图1：评估和患者分层的时间表

首先，研究发现，治疗抵抗型精神病患者在处理速度、注意力/警觉性、工作记忆、言语学习和视觉学习方面的得分明显低于治疗响应者。而有限响应者在这些认知领域的表现介于治疗响应者和治疗抵抗者之间。这表明，治疗抵抗者在疾病早期即表现出显著的认知缺陷。

图 2：TRS、LRS、RESP 和 HC 组的临床和认知概况

其次，研究对NMDAR共激动剂通路的生物标志物进行了分析，重点关注D-丝氨酸和谷氨酸通路的关键标志物。结果显示，治疗抵抗者和有限响应者的D-丝氨酸通路出现了异常调节，其中丝氨酸拉克酶和丝氨酸-羟甲基转移酶1的水平较低，而谷氨酸-半胱氨酸转运体3的水平较高。

图3：D-丝氨酸通路

相反，治疗响应者的认知功能较好，并且这种良好的认知功能与较高的D-丝氨酸水平和较低的谷氨酸-半胱氨酸转运体3水平有关。

图4：谷氨酸途径

这项研究的结果表明，治疗抵抗型和有限响应型精神病患者在疾病早期即存在显著且持久的认知和功能障碍。此外，NMDAR共激动剂通路的异常可能是导致这些认知缺陷的潜在机制

图5：血浆生物标志物与RESP认知之间的关联

总体而言，这项研究为理解治疗抵抗型首次发病精神病患者的认知缺陷提供了新的视角，并揭示了NMDAR共激动剂通路在这些缺陷中的作用。如果这些发现能够在进一步的研究中得到验证，将有助于开发新的诊断工具和治疗策略，以改善这些患者的认知功能和生活质量。

原始出处：

Camporesi, S., Xin, L., Golay, P. et al. Neurocognition and NMDAR co-agonists pathways in individuals with treatment resistant first-episode psychosis: a 3-year follow-up longitudinal study. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02631-4