编者按

2006 - 2030年我国HBV感染者的肝癌和肝脏相关死亡呈不断上升趋势。如何最低化慢乙肝患者的肝癌发生风险是亟待解决的重要问题。前期聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）降低肝癌高风险的慢性乙型肝炎患者肝癌风险的一项前瞻、随机、开放、多中心研究（Paradise研究）已在多项国际大会摘要中公布阶段性数据。

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授团队在Antiviral Research上正式发表了Paradise研究的最新成果，结果表明加用PEG IFNα-2b治疗可为具有肝癌中高风险的核苷经治慢乙肝患者带来双重获益——减少肝癌发生及促进HBsAg清除，并建立了可预测HBsAg应答的评分系统。

研究方法

研究纳入核苷（酸）类似物（NAs）经治24周以上实现HBV DNA阴转且具有肝癌中高风险的慢乙肝患者，按1 : 2的比例随机分为NAs单药治疗组（NAs组）和PEG IFNα-2b联合治疗组（IFN + NAs组）。NAs组接受NAs单药治疗，IFN + NAs组先接受PEG IFNα-2b联合NAs治疗48周，随后转为NAs单药治疗，两组均随访至240周。

患者基线

共纳入196例慢乙肝患者（NAs组68例，IFN + NAs组128例）。

患者中位年龄为43.0岁，82.1%（161/196）为男性，28.1%（55/196）有肝癌家族史。基线HBsAg中位水平为3.067 log₁₀ IU/mL，41.3%（81/196）为HBeAg阳性。12.8%（25/196）患有肝硬化，41.8%（82/196）合并脂肪肝。

两组间的基线人口统计学和临床特征无显著差异（p 均> 0.05）。

研究结果

01 IFN + NAs组96周的肝癌累积发生率为0%，显著低于NAs组

截至第96周，NAs组有3例患者发生肝癌，而IFN + NAs组无肝癌发生。IFN + NAs组96周的肝癌累积发生率显著低于NAs组（0% vs. 4.5%，p < 0.05）。

*3例肝癌患者基线时分别为48岁、56岁和60岁，均为男性，HBeAg阴性，无肝硬化或肝癌家族史，其中一例合并脂肪肝。

两组第96周的肝癌累积发生率

02 治疗期间所有时间点IFN + NAs组的HBsAg清除率和血清学转换率均显著高于NAs组

在PEG IFNα治疗期间，所有时间点IFN + NAs组的平均HBsAg水平均显著低于NAs组（p均< 0.05），两组间的差距在48周PEG IFNα治疗结束时达到峰值。

同时，所有时间点IFN + NAs组的HBsAg下降幅度均高于NAs组（p均< 0.05），且两组间差异在48周达到最大值。

第96周，IFN + NAs组的平均HBsAg水平仍显著低于NAs组，HBsAg下降幅度更大（p < 0.05）。

两组不同时间点HBsAg水平和降幅的变化

IFN + NAs组的HBsAg清除率和血清学转换率随时间的推移而增加，并在PEG IFNα治疗48周结束时达到峰值。相比之下，在第96周时，NAs组仍无患者获得HBsAg清除或血清学转换。

在第48周，IFN + NAs组的HBsAg清除率和血清学转换率均显著高于NAs组（22.7% vs. 0%；18.0% vs. 0%，p < 0.05）。

两组不同时间点HBsAg清除率和血清学转换率的变化

对于HBeAg阳性的慢乙肝患者（NAs组24例，IFN + NAs组57例），IFN + NAs组的HBeAg清除率和血清学转换率随时间的推移而增加，并在第96周达到峰值。NAs组的趋势相似。

在第48周和第96周，IFN + NAs组的HBeAg清除率显著高于NAs组（43.9% vs. 16.7%，p = 0.023；50.9% vs. 14.3%，p = 0.004），HBeAg血清学转换率也高于NAs组（19.3% vs. 8.3%；25.5% vs. 9.5%，p均> 0.05），但由于样本量有限，未达到统计学差异。

两组不同时间点HBeAg清除率和血清学转换率的变化

03 肝癌中高风险慢乙肝患者经PEG IFNα治疗48周后与HBsAg应答相关的因素

在48周PEG IFNα治疗结束时，达到HBsAg下降>2 log₁₀ IU/mL、HBsAg < 10 IU/mL或HBsAg清除的患者比例分别为26.6%、35.9%和22.7%。

多因素回归分析表明，基线HBsAg < 1500 IU/mL、第12/24周HBsAg下降> 0.5 log₁₀ IU/mL与上述三种结局独立相关，ALT较基线升高> 1.0倍仅与前两种结局独立相关。

对48周PEG IFNα治疗结束时与不同HBsAg水平相关的因素进行单因素和多因素logistic分析

04 建立用于预测48周PEG IFNα治疗结束时HBsAg应答的评分系统

基于多因素回归分析的结果，建立一个用于预测48周PEG IFNα治疗结束时HBsAg应答的评分系统。

预测48周PEG IFNα治疗结束时HBsAg应答的评分系统

在得分较高的亚组中，48周PEG IFNα治疗结束时获得HBsAg清除的患者比例更高。

根据该评分系统，所有患者的评分的分布（A）以及达到HBsAg下降> 2 log₁₀ IU/mL、HBsAg < 10 IU/mL和HBsAg清除的患者比例（B）

肝霖君有话说

既往研究表明PEG IFNα可在NAs的基础上进一步降低慢乙肝患者约90%的肝癌发生风险。此前，“绿洲”项目的2年阶段性研究结果也显示相比于NAs，PEG IFNα可进一步降低85%的肝癌发生风险。而对于肝硬化患者和肝癌高风险人群，接受PEG IFNα治疗也可进一步改善远期结局。

对于具有肝癌中高风险的慢乙肝患者更应提高重视，加强患者管理。2018年谢青教授发表的相关研究表明，对于肝癌高风险慢乙肝人群，(PEG) IFNα预防肝癌风险的效果显著优于NAs。本研究再次证实，对于具有肝癌中高风险的核苷经治患者，联合PEG IFNα-2b治疗可有双重获益：促进HBsAg清除并减少肝癌发生。因此，慢乙肝患者应积极接受有效的抗病毒治疗，可在追求临床治愈的同时降低肝癌发生风险。此外，也应进行规律的肝癌监测，特别是肝癌高风险人群。

参考文献：

Jiang S, Guo S, Huang Y, et al. Interim analysis of the PARADISE study: Benefits of add-on peginterferon-alpha in NA-treated patients with CHB[J]. Antiviral Res, 2024, 226: 105892.