中枢神经系统淋巴瘤（CNS Lymphoma）是一类罕见的恶性肿瘤，主要发生在中枢神经系统中，包括大脑、脊髓和眼睛等部位，其中，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的类型，约占所有中枢神经系统淋巴瘤的90%以上，目前针对中枢神经系统淋巴瘤的治疗方法主要包括化疗、放疗和造血干细胞移植等，但疗效有限，且副作用较大，伊布替尼是一种靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的口服抑制剂，BTK在B细胞受体（BCR）信号通路中发挥重要作用，中枢神经系统淋巴瘤常常存在 BCR 信号通路相关基因的突变，例如 CD79B 和 MYD88，这使得伊布替尼成为治疗中枢神经系统淋巴瘤的潜在药物，该研究旨在评估伊布替尼单药治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤的安全性、耐受性和疗效。

方法

该研究采用了一项开放标签、非随机、单中心的剂量递增和扩展研究设计，纳入了46 名复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤患者，包括 31 名原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL） 和 15 名继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL），患者年龄 ≥ 18 岁，ECOG 评分 0-2 分，且经过至少一次 CNS 定向治疗。剂量递增阶段：起始剂量为 560 mg/天，根据安全性评估逐步递增至 840 mg/天；扩展阶段：所有患者均接受 840 mg/天的伊布替尼治疗，直至疾病进展、不可耐受毒性或死亡。主要终点为伊布替尼在中枢神经系统淋巴瘤中的安全性，次要终点包括总缓解率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

伊布替尼单药治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤具有良好的安全性，不良反应可控，主要包括血小板减少、高血糖、高胆固醇血症、肝酶升高、贫血和高甘油三酯血症等，未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡，在原发性中枢神经系统淋巴瘤患者（n=31）中，23 例（74%）观察到肿瘤反应，包括 12 例完全缓解（CR）和 11 例部分缓解（PR），中位 PFS 为 4.5 个月，1 年 PFS 率为 23.7%，在继发性中枢神经系统淋巴瘤患者（n=15）中，9 例（60%）观察到肿瘤反应，包括 7 例 CR，中位 PFS 为 5.3 个月，1 年 PFS 率为 31.1%。伊布替尼治疗的中位临床缓解持续时间分别为原发性中枢神经系统淋巴瘤5.5 个月和继发性中枢神经系统淋巴瘤8.7 个月，与其他单药治疗相比，伊布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的疗效更优。基因组分析：TBL1XR1 基因的突变与原发性中枢神经系统淋巴瘤对伊布替尼的长期反应相关，TBL1XR1 突变的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中位 PFS 显著延长，脑脊液中 ctDNA 的清除与伊布替尼的完全和长期反应相关。

结论

伊布替尼单药治疗复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤具有良好的安全性和显著的疗效，TBL1XR1 突变和脑脊液中 ctDNA 的清除可能是预测伊布替尼治疗反应的生物标志物。

原始出处

Grommes C, et al. 2024. A Phase II study assessing Long-Term Response to Ibrutinib Monotherapy in recurrent or refractory CNS Lymphoma. Clinical Cancer Research.