滤泡辅助性T细胞淋巴瘤（TFHL）是一类难治性成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤，具有化疗耐药性和不良预后，TFHL的特征是肿瘤细胞呈现T滤泡辅助（TFH）表型，并且频繁出现调控DNA甲基化的基因突变，目前，针对复发或难治性TFHL的治疗选择有限，且疗效不佳，5年无进展生存率仅为30%左右。阿扎胞苷（azacitidine）是一种DNA低甲基化剂，已被证明在TFHL中具有临床活性，然而，目前尚缺乏大型随机对照试验评估其疗效和安全性，ORACLE研究旨在比较口服阿扎胞苷与标准治疗方案（ICT，即吉西他滨、苯达莫司汀或罗米地辛）在复发或难治性TFHL患者中的疗效和安全性。

方法

该研究是一项开放标签、随机、III期临床试验，纳入患者年龄≥18岁，经2017年WHO分类诊断为复发或难治性TFHL（包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或具有TFH表型的结节性T细胞淋巴瘤），ECOG评分为0-3分，患者以1:1的比例随机分配至阿扎胞苷组或ICT组，ICT组的治疗方案由研究者选择，包括吉西他滨、苯达莫司汀或罗米地辛。主要终点为由研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）、独立审查委员会评估的PFS、3个月和6个月的客观缓解率（ORR）、3个月和6个月的完全缓解率、缓解持续时间、至缓解时间、第2次PFS、生活质量以及安全性。

研究结果

阿扎胞苷组的PFS为5.6个月，ICT组为2.8个月（HR 0.63，单侧p=0.042），但未达到统计学差异，阿扎胞苷组的PFS在多个亚组中均有改善趋势，尤其是在欧洲患者和仅接受过1线治疗的患者中，阿扎胞苷组的PFS2为11.0个月，ICT组为6.7个月（HR 0.62，95% CI 0.4-1.0），阿扎胞苷组的OS为18.4个月，ICT组为10.3个月（HR 0.56，95% CI 0.32-0.96），两组的ORR和完全缓解率无显著差异，阿扎胞苷组的缓解持续时间更长（HR 0.73，95% CI 0.3-1.7）。

安全性分析

阿扎胞苷的安全性特征与急性髓系白血病中阿扎胞苷维持治疗的安全性特征一致，没有发现新的安全性信号或毒性反应，与ICT组相比，阿扎胞苷组的3-4级不良反应发生率更低（76% vs 98%），严重不良反应发生率更低（26% vs 44%），感染发生率更低（36% vs 67%），阿扎胞苷组有2例（5%）患者发生致命性不良反应（系统性念珠菌病和心内膜炎），ICT组有3例（7%）患者发生致命性不良反应（心力衰竭、COVID-19和不明原因）。

结论

与标准单药治疗相比，阿扎胞苷具有良好的安全性特征，并可能改善总生存期，这表明该药物可能在TFHL的治疗中发挥作用，并应与其他药物联合应用进行进一步研究。

原始出处

Dupuis J, et al. 2024. Oral azacitidine compared with standard therapy in patients with relapsed or refractory follicular helper T-cell lymphoma (ORACLE): an open-label randomised, phase 3 study. The Lancet Haematology 11:e406-e414.