导读

目前，可切除宏转移III 期黑色素瘤的标准治疗方法是手术，随后进行辅助治疗。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗与CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗或安慰剂对比，均已被证明可延长无复发生存期。在BRAF V600E或K突变的黑色素瘤患者中，与安慰剂相比，使用达拉非尼加曲美替尼进行辅助靶向治疗已显示获益。尽管进行了辅助全身治疗，但仍有相当一部分患者在手术后的头几年内出现疾病复发。此外，经过长期随访，所有获批的辅助免疫疗法均未显示出显著的总体生存获益，提示了新的治疗方法的必要性。

对可切除的宏转移 III 期黑色素瘤患者进行的 1-2 期临床试验提示，新辅助免疫疗法比辅助免疫疗法更有效。这些数据为该项试验提供了理论基础。在随机 3 期 NADINA（新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比标准辅助纳武利尤单抗治疗 III 期黑色素瘤）试验中，将对新辅助治疗方案与目前的标准辅助抗 PD-1 治疗进行比较。

这是一项3期临床试验，可切除的、肉眼可见的III 期黑色素瘤患者，按1:1 的比例随机分配到新辅助组及辅助组。 新辅助治疗组患者每 3 周接受新辅助伊匹木单抗（80mg）联合纳武利尤单抗（240mg）治疗2周期，随后在第 6 周进行治疗性淋巴结清扫术，并（如适用）切除移行转移病灶。局部评估为主要病理缓解（残留活瘤 ≤ 10%）的患者未接受任何辅助治疗；病理部分缓解（残留活瘤 11%至50%）或病理无缓解（残留活瘤>50%）的患者接受辅助治疗，如果黑色素瘤BRAF V600E或K 突变，口服达拉非尼（150mg bid）加曲美替尼（2mg qd）共 46 周，如BRAF 野生型，接受额外11个周期辅助纳武利尤单抗治疗 （480mg q4w）。主要研究终点是无事件生存期，次要研究终点是总生存期。

共有 423 名患者接受了随机分组。中位随访时间 9.9 个月，新辅助组的12 个月无事件生存率为 83.7%（99.9%CI，73.8 -94.8），辅助组为 57.2%（99.9% CI，45.1- 72.7）。进展、复发或死亡的风险比为 0.32（99.9% CI，0.15-0.66）。 在新辅助组中，59.0% 的患者有主要病理学缓解，8.0% 的患者有部分缓解，26.4% 的患者无缓解（残留活肿瘤 > 50%），2.4% 的患者出现进展；4.2% 的患者尚未进行手术或不手术。在新辅助组中，显著病理学反应患者的 12 个月无复发生存率为 95.1%，部分反应患者的 12 个月无复发生存率为76.1%，无反应患者的12 个月无复发生存率为 57.0%。29.7% 的新辅助患者和 14.7% 的辅助治疗组患者发生了与治疗相关的 3 级或更高级别的不良事件。

该试验结果提示，在可切除的宏转移III期黑色素瘤患者中，新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后手术和反应驱动的辅助治疗比手术后辅助纳武利尤单抗的无事件生存期更长（N Engl J Med. 2024 Jun 2. doi: 10.1056/ NEJMoa2402604）。