慢性压力对认知和情绪行为有显著的负面影响，是多种神经精神疾病发展的主要风险因素。然而，慢性压力如何通过分子途径影响神经元和突触功能的具体机制尚不明确。已有研究表明，慢性压力会通过上调特定的microRNA来影响大脑中的突触传递，尤其是miR-186-5p在此过程中可能起到关键作用。本研究通过体内和体外实验，揭示了miR-186-5p在慢性压力条件下对突触传递的影响，并探讨其抑制在恢复神经功能中的潜在治疗作用。

本研究采用多种实验手段结合，包括慢性压力小鼠模型和皮质神经元的体外培养。首先，研究人员利用母体分离和不可预测压力（MS-US）模型，以及成年小鼠的慢性不可预测压力（CUS）模型，检测小鼠前额叶皮层中miR-186-5p的表达水平。为了进一步研究miR-186-5p在突触功能中的作用，实验还通过使用慢性糖皮质激素受体（GR）激活来模拟慢性压力条件，并在体外培养的皮质神经元中研究miR-186-5p的变化。为了验证miR-186-5p在行为表现中的影响，研究通过病毒载体在小鼠中进行miR-186-5p过表达和抑制实验。行为分析包括高架十字迷宫和开放场地测试，测量焦虑和抑郁样行为。此外，研究还采用多电极阵列（MEA）记录神经元网络的电生理活动，分析miR-186-5p在神经元网络活动中的作用。

图1：慢性应激动物的前脑功能区和长期暴露于地塞米松的皮层培养神经元中的 miR-186-5p 水平升高

研究显示，慢性压力和GR激活均可显著上调小鼠前额叶皮层中miR-186-5p的表达水平。在慢性压力模型中，小鼠表现出焦虑和抑郁样行为，同时伴随着兴奋性和抑制性突触传递的显著失衡。在兴奋性突触中，AMPA受体的数量减少，导致突触传递减弱；而在抑制性突触中，GABA能突触传递增强。

为了探讨miR-186-5p抑制的治疗潜力，研究使用了miR-186-5p抑制剂并观察其对突触传递和行为的影响。结果表明，miR-186-5p抑制剂可以有效恢复慢性GR激活条件下的突触传递失衡。在体外实验中，miR-186-5p抑制显著恢复了兴奋性突触传递，并减少了GABA能传递的增强。此外，miR-186-5p抑制还恢复了神经网络的节律活动，表现为突发活动和网络活动的时间规律性显著改善。

图2：mPFC中的MiR-186-5p过表达诱发焦虑和抑郁样行为

本研究证明了miR-186-5p在慢性压力诱导的神经元和突触功能失调中的关键作用。miR-186-5p的上调通过影响兴奋性和抑制性突触传递，导致神经网络活动失调，从而引发焦虑和抑郁样行为。更重要的是，miR-186-5p抑制剂能够有效恢复这些突触功能的失衡，提供了一种潜在的治疗策略来应对慢性压力相关的神经精神疾病。本研究为进一步探索miR-186-5p作为神经精神疾病的生物标志物和治疗靶点提供了基础。

原始出处：
Rodrigues B, Leitão RA, Santos M, et al. MiR-186-5p inhibition restores synaptic transmission and neuronal network activity in a model of chronic stress. Mol Psychiatry. 2024. https://doi.org/10.1038/s41380-024-02715-1