导读

晚期非鳞非小细胞肺癌 (NSCLC) 中15%-50%的患者发生EGFR突变，其中85%-90% 突变是外显子 19 缺失 (Ex19del) 或外显子 21 密码子 p.Leu858Arg (L858R) 替换。目前对于 Ex19del 和 L858R突变的晚期 NSCLC 的一线治疗方案是奥希替尼。起始大部分患者对三代EGFR-TKI都会产生反应，但是最终几乎所有患者都会发生耐药。最常见的耐药机制是继发性 EGFR 通路改变和 MET 通路激活；有高达50%的患者没有明确的耐药机制，这使得后续治疗的选择面临很大挑战性。

埃万妥单抗（ Amivantamab ）是一种具有免疫细胞导向活性的 EGFR-MET 双特异性抗体，作用机制包括配体阻断、受体降解以及通过优化的 Fc 结构域而引起的免疫效应细胞的（单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）参与 。埃万妥单抗联合化疗和埃万妥单抗单药方案分别被批准用于 EGFR 外显子 20 插入突变的晚期 NSCLC 患者的一线和二线治疗。对接受奥希替尼治疗 NSCLC 的患者，与化疗相比，埃万妥单抗合化疗使其无进展生存期显著改善。此外，在 MET 外显子 14 跳跃突变和 MET 扩增的患者中埃万妥单抗单药也表现出一定的疗效。

拉泽替尼（Lazertinib ）是一种高度选择性、具有中枢神经系统 (CNS) 渗透性第三代 EGFR-TKI，对激活 EGFR 和 p.Thr790Met (T790M) 突变均有疗效。 在 3 期 LASER301 试验中，一线治疗晚期EGFR 突变 NSCLC 患者，与吉非替尼相比，延长了无进展生存期。

埃万妥单抗联合拉泽替尼最初用于治疗在奥西替尼治疗期间或治疗后疾病进展的NSCLC患者。在广泛的继发性 EGFR 和 MET 改变中以及在没有确定的耐药机制的患者中也具有临床活性，因此提出假设，埃万妥单抗-拉泽替尼一线方案可以主动解决下游耐药机制并改善临床疗效。 在 1 期 CHRYSALIS 试验中，对既往未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者进行埃万妥单抗-拉泽替尼联合治疗的疗效评估。入组20 名患者均有缓解，在中位随访 33.6 个月时，50% 的已获得缓解的患者仍有持续反应，并继续接受治疗。 36 个月时，51% 的患者未出现疾病进展，85% 的患者仍然存活。

MARIPOSA研究是一项国际多中心随机对照的 3期临床试验，入组1074例患者，显示与单药奥希替尼对比，埃万妥单抗-拉泽替尼联合治疗的的无进展生存期显著延长(23.7个月 vs. 16.6 个月; HR 0.70; 95% CI, 0.58 to 0.85)，安全性可控（N Engl J Med. 2024 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa2403614）。