CAR-T

CAR-T细胞疗法极大地改善了大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 复发难治患者的预后，但仍有部分患者未获得缓解或在缓解后复发，早期识别和干预可能对 CAR-T 细胞治疗反应不佳的患者，将有助于提高疗效。

有研究表明，单采前和输注前总代谢肿瘤体积(tMTV)可预测生存，单采前或输注前tMTV值越高，则无进展生存期(PFS)和总生存期（OS）越短。此外输注前tMTV与≥2级细胞因子释放综合征(CRS)相关，最大标准化摄取值(SUVmax)与未达到CR相关。基于输注前tMTV联合乳酸脱氢酶(LDH)的预测模型可预测CAR-T细胞治疗后的预后。

上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅/王黎教授团队开展回顾性研究，探索了筛选期18F-FDG PET/CT的预后价值，结果近日发表于《Biomarker Research》。

研究结果

作者分析了该中心90例接受 CAR-T 细胞治疗并在筛选阶段（中位至输注时间53.5天）、CAR-T细胞输注后1个月和3个月接受 18F-FDG PET/CT扫描的患者，此外在筛选期对47例患者进行了RNA 测序。

筛选期最大病灶最大直径 (Dmax) <6cm的患者 (N=60) 的3个月完全缓解（CR）率 (85.0% vs. 33.3%，P<0.001)、无进展生存期 (HR=0.17；P<0.001) 和总生存期（HR=0.18，P<0.001）显著优于Dmax≥6cm的患者 (N=30)。同样，tMTV< 50cm³和总病灶糖酵解 (tTLG) <500g的患者具有更高的3个月CR率、PFS和OS。此外，在筛选期，Dmax联合结外受累在区分患者结局方面优于tMTV或tTLG联合结外受累（下图B-D）。筛选期tMTV和tTLG的最佳cut-off值分别为 50cm³和500g。

识别即将发生早期进展的患者对于实施抢先治疗策略至关重要，因此作者利用 CAR-T 治疗后1个月部分缓解 (PR)/疾病稳定 (SD) 患者的放射组学数据建立了早期进展的预测模型。作者结合 CAR-T 细胞治疗后1个月 (M1) 最大标准摄取值 (SUVmax) 和 tTLG 清除率建立了预测模型(ΔtTLG/ tTLG^pre= [筛选期tTLG]-[M1时tTLG])/筛选期tTLG)，可预测 CAR-T 细胞治疗后 M1 时评价的部分缓解/疾病稳定患者的早期进展风险。M1 SUVmax<8和ΔtTLG/tTLG^pre≥0.9（N=11，未达到中位PFS）可预测持续缓解状态，而SUVmax≥8表明6个月内疾病进展，无论 tTLG 清除率如何（tTLG清除率≥0.9，N=6，中位PFS 4.2个月，HR=95.0；tTLG清除率<0.9，N=7，中位PFS 3.7个月，HR=65.2），而M1 SUVmax<8和 tTLG 清除率<0.9（N=5，中位PFS 4.4个月，HR=69.6）表明12个月进展。此外模型也在 Lyon 队列中进行验证。

在接受 axicabtagene ciloleucel 治疗的患者中发现，CAR-T细胞治疗后，两个最远病灶之间的距离（按体表面积标准化）与神经毒性严重程度相关 (AUC=0.74；P=0.034)；最远病灶距离<0.15m^-1的患者无神经毒性发生，而最远病灶距离≥0.15m^-1的患者有34.8%出现神经毒性。但relmacabtagene autoleucel(relma-cel)患者未观察到强相关性。不同 CAR-T 细胞的 CRS 和神经毒性发生率不同，可能是由于 CAR-T 细胞共刺激分子的差异，也可能是由于样本量较小。

RNA测序数据的基因集富集分析 (GSEA) 显示，Dmax≥6cm的患者富集免疫抑制剂相关的生物学过程。肿瘤微环境 (TME) 分析发现，这些患者的 M2 巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞 (CAF)、髓源性抑制细胞 (MDSC) 和中间耗竭 T 细胞水平较高，提示免疫抑制性微环境是高肿瘤负荷患者 CAR-T 细胞治疗失败的可能原因。伴随 TME 内免疫抑制细胞的增加，脂质代谢、铁/铜离子转运、巨噬细胞、粒细胞、单核细胞趋化和自噬途径被显著激活 (Dmax≥6 cm)。在高肿瘤负荷下，肿瘤细胞倾向于通过代谢改变和随后诱导的 T 细胞耗竭募集并激活更多的免疫抑制细胞。

总结

18F-FDG PET/CT 的影像学指标，尤其是筛选期 Dmax 具有预测 CAR-T 治疗的临床疗效、进展和死亡的价值，而最远病灶的距离与神经毒性的发生相关。此外作者建立了一个预测模型，结合 M1 SUVmax 和 tTLG 清除率来预测 CAR-T 治疗后 M1 PR/SD 患者的早期进展。对于对 CAR-T 细胞治疗反应不佳的高肿瘤负荷患者，免疫抑制性肿瘤微环境是可能的机制及不良预后指标。

参考文献

Sheng, LS., Shen, R., Yan, ZX. et al. 18F-FDG PET/CT metrics-based stratification of large B-cell lymphoma receiving CAR-T cell therapy: immunosuppressive tumor microenvironment as a negative prognostic indicator in patients with high tumor burden. Biomark Res 12, 104 (2024). https://doi.org/10.1186/s40364-024-00650-5