流行病学证据表明，重度抑郁症(MDD)可能易导致女性乳腺癌(BC)的发展和预后。然而，连接这些表型的机制尚不完全清楚。慢性应激是抑郁症的一个标志，已被强调影响抗肿瘤免疫、肿瘤代谢重编程、BC中的激素合成和增加肿瘤转移，但缺乏详细的细胞水平表征MDD史如何影响BC的肿瘤发生。

2024年9月19日，浙江大学胡少华、陈伟、傅佩芬共同通讯在Cancer Communications 在线发表题为“Single-cell transcriptomic atlas reveals immune and metabolism perturbation of depression in the pathogenesis of breast cancer”的研究论文，该研究探讨了有和没有MDD病史的BC患者的多个组织的单细胞图谱，以表征其肿瘤发生的潜在分子改变。

从10例BC患者中收集配对原发肿瘤组织(n=10)、邻近正常组织(n=7)和外周血样本(n=10)，其中5例有MDD病史。所有BC患者均有雌激素受体(ER)阳性肿瘤，并进一步预测为Luminal A (n=9)和B亚型(n=1)。细胞基因集变异分析(GSVA)证实BC-MDD组和BC-Ctrl组之间存在不同的代谢表型。此外，利用BC肿瘤细胞的预定义基因模块(GM)特征，研究观察到GM4和GM6在BC-MDD中的特异性抑制。GM6包含多种抗原呈递基因，与BC-MDD肿瘤细胞中观察到的主要组织相容性复合体I类(MHC-I)类基因的下调一致。

在对10名患者的原发乳腺肿瘤和邻近正常组织中的12371个正常上皮细胞重新聚类后，研究确定了9个细胞簇，包括腔内激素反应细胞(LumHR)、腔内分泌细胞(LumSec)和肌上皮细胞。分布分析表明LumSec2和-3簇在BC-Ctrl患者原发肿瘤组织中可能富集。随后，研究了这些富含BC-Ctrl的肿瘤上皮细胞在肿瘤发生和预后中的潜在作用。使用肿瘤基因组图谱-乳腺浸润性癌(TCGA-BRCA)数据集，利用这些细胞簇的前50个差异表达基因(DEGs)来评估它们的预后作用。值得注意的是，研究发现这些细胞的基因特征只能预测ER⁺患者的预后，而不能预测ER^-患者的预后。尽管基底型和人表皮生长因子受体2 (HER2)乳腺癌表型高表达，但这些细胞的预后作用可能与前列腺源性ETS因子(PDEF/SPDEF)的下调有关。

然后，研究整合并表征了原发性乳腺肿瘤和邻近正常组织中25,076个基质细胞的功能谱，包括7个内皮细胞，10个成纤维细胞和5个周细胞簇。频率分布分析确定了肿瘤特异性细胞簇富集，但在两个组织部位的患者组中没有。然后表征了基质细胞中潜在的MDD特异性功能变化，并注意到所有主要基质亚型的一致功能变化。确定了BC-MDD患者中所有基质亚型共有的70个上调基因，途径分析表明它们参与代谢调节和细胞应激反应途径，与个体患者观察到的趋势一致。具体来说，研究发现SLC38A2和HSPH1在BC-MDD患者的原发性乳腺肿瘤和邻近正常组织中的潜在上调，突出了氨基酸转运和应激反应在MDD影响的BC患者中的潜在作用。

研究中单细胞分析的实验设计（图源自Cancer Communications ）

为了表征BC-MDD患者的T细胞免疫反应改变，重新整合了91,615个来自原发乳腺肿瘤、邻近正常组织和外周血样本的T/NK细胞。该分析确定了15个不同的细胞簇。值得注意的是，C-X-C基序趋化因子配体13 (CXCL13)⁺ CD4⁺T细胞(CD4-Tem-2)和调节性T细胞在原发肿瘤中富集，NK和γδT细胞在外周血中富集。然而，T/NK细胞簇在患者组之间的频率比较显示，所有组织之间的差异不显著。然后，研究分析了具有MDD病史的原发性肿瘤中CD8⁺T细胞的功能变化，这提出了BC-Ctrl肿瘤组织中干扰素相关基因和细胞毒性基因的富集，并在个体患者中得到了验证。这一发现与BC-MDD组CD8 T细胞免疫反应和细胞因子反应途径的激活减弱相一致。

对27563个骨髓细胞进行了平行分析，并在单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DCs)中鉴定了16个细胞簇。其中，以趋化因子基因高表达为特征的Macro-m1-1细胞簇和G蛋白偶联受体183 (GPR183)阳性的cDC-2细胞在原发肿瘤组织中占主导地位。相反，研究观察到骨髓细胞在患者组中所有组织中的分布没有显著变化。为了探究原发性肿瘤组织中巨噬细胞的功能改变，研究发现BC-MDD组中脂肪酸结合基因富集，BC-Ctrl组中干扰素相关基因富集，并在个体患者中得到验证。与CD8⁺T细胞类似，研究发现BC-MDD组的应激反应和代谢相关途径丰富，但先天免疫反应途径受损。

接下来，研究比较了原发肿瘤组织中配体-受体的相互作用，并观察了BC-Ctrl组和BC-MDD组主要细胞类型之间相互作用数量的差异。在BC-MDD组，相互作用的信号强度在上皮细胞中显著降低，其次是成纤维细胞和肿瘤细胞，而与T/NK细胞相关的信号则略有增强。然后重点研究了肿瘤细胞、上皮细胞和T/NK细胞之间相互作用的变化。在T/NK细胞内，BC-MDD组C-X-C趋化因子受体4和配体12 (CXCR4-CXCL12)轴和巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)信号上调。同时，发现BC-Ctrl组中MDK、laminin和FN1信号的富集。这些结果表明改变的乳腺癌肿瘤信号相互作用与MDD病史有关。

总之，研究提供了关于重度抑郁症病史对BC患者影响的初步见解。研究认为MDD病史与BC患者较差的预后之间存在潜在关联，其特征是特异性上皮细胞减少和原发肿瘤中免疫调节信号受损。此外，研究提出了MDD患者BC肿瘤细胞代谢状态的潜在改变。考虑到样本量的限制和随访时间的限制，需要更大的患者队列、纵向数据和额外的验证实验来充分了解MDD病史和BC之间复杂的相互作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12603