新英格兰杂志近日发表的ASC4FIRST研究，证实BCR::ABL1抑制剂治疗慢性期(CP)慢性髓性白血病(CML)阿思尼布优于目前的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，很多人欢呼进入了“后伊马替尼时代”。

伊马替尼作为肿瘤领域首个获批的TKI，是一种变革性的口服抗癌药物，可提高CP CML患者的生存率。伊马替尼和随后的药物(达沙替尼、bosutinib和尼洛替尼)已将CML患者的预期寿命延长至与一般人群基本相同。那么阿思尼布是否会进一步改善现有的TKI？

《American Journal of Hematology》发表评论文章，将上述问题与ASC4FIRST研究提出的三个问题一并考虑：它是否优于二代TKI(达沙替尼、bosutinib和尼洛替尼)，改善主要分子学反应是否意味着将改善生存或生活质量？在这项开放标签研究中可以得出哪些不良反应的结论?

ASC4FIRST研究的主要关注点在于阿思尼布对比其他TKI的联合体。该研究的设计包括两个主要对比：阿思尼布对比所有TKI(伊马替尼和所有二代TKI)和阿思尼布单独对比伊马替尼。然而阿思尼布和二代TKI之间的直接比较降级为“次要目标”，而非作为主要目标。这一设计选择对研究结果的有效性和临床意义提出了关键问题。

将伊马替尼和二代TKI合并为一个对照组会破坏这些药物的独特治疗特征和疗效。二代TKI在CML患者中获得显著分子学反应方面优于伊马替尼，这是公认的，通过将这些药物合并在一起，该研究基本上确定了一定有利于asciminib的比较。将这一策略称为“嵌套组”（nested groups），而非“邻近组”（adjacent groups），是临床试验中的常见策略，它会造成关于哪些组确切获益或哪些对比汇显著的困惑。在这种情况下，这种策略缺乏临床理由，并且可能在试验性药物的真正疗效方面误导利益相关方。

在ASC4FIRST研究中，阿思尼布与TKI联合组(嵌套组)的48周主要分子学反应(MMR)差异显著。对更有意义的比较中——阿思尼布与二代TKI(不包括邻近亚组伊马替尼)，并无显著差异(分别为66.0%和57.8%)。该至关重要，因为它强调阿思尼布可能不会比目前的二代TKI有实质性的改善。图1可以描述这一问题。因此，该研究得出阿思尼布优于伊马替尼的结论，但并不意味着优于现有的所有治疗方案。

另一个值得关注的问题在于主要终点的选择。ASC4FIRST研究使用48周MMR作为其主要疗效指标。虽然实现MMR是CML治疗的重要里程碑，但其与长期临床预后的相关性并不绝对。48周MMR之类的分子学里程碑常用于临床试验是因为它们方便且评估时间较短。然而这些里程碑并非长期生存或总体临床获益的明确指标。

缺乏数据证实基于MMR进行转换或升级治疗可改善总体生存(OS)等结局。MMR的重要性源于IRIS研究，该研究将MMR与无进展生存期而非OS或生活质量联系起来。其他研究也尚未结论性地表明MMR与改善以患者为中心的结局相关。例如，各种分析（如二代TKI和伊马替尼之间的分析）显示，实现MMR和未实现MMR的患者之间的OS无显著差异。

二代TKI的优势在临床结局方面尚不确定，如生存或生活质量。NCCN 1.2023指南推荐二代TKI作为中高危Sokal或Euro评分患者的一线治疗。然而依赖Sokal和Euro评分对CML患者进行分层是有问题的，因为这些评分是根据化疗或干扰素- α治疗的数据所开发，与TKI时代无关。在德国CML中，不同Sokol风险组之间的死亡累积发生率概率(CIP)无显著差异。

在疗效方面，没有证据表明二代TKI的OS优于伊马替尼。ENESTnd研究报告伊马替尼的10年OS为88.3%，尼洛替尼为90.3% (p=0.40)。同样，DASISION研究发现伊马替尼的5年OS率为90.0%，达沙替尼为91.0% (p=0.1192)。此外，虽然二代TKI的无治疗缓解(TFR)率可能很高，但伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼停药研究的实际TFR率相似(各约为50%)。考虑到二代TKI显著较高的费用、增加的毒性和不良反应可能导致较高的治疗中断率，无论风险类别如何，伊马替尼仍是所有CML患者的首选一线治疗。

虽然里程碑分子学反应可提供有价值的见解，但应在更广泛的背景下解读它们。在评估即将取代伊马替尼等成熟疗法的新疗法时，该问题尤其重要。

ASC4FIRST研究的开放标签性质带来了额外的问题。患者报告的副作用可能因其对所接受治疗的了解而有所不同，研究者解读数据时也可能无意识地偏向于试验性药物。

虽然开放标签设计有时很有必要，尤其是在早期试验或盲法不可行时，但开放标签设计也要求对报告的结局进行严格评估。ASC4FIRST研究的安全性数据表明，与伊马替尼和二代TKI相比，阿思尼布的不良事件较少，应谨慎解读。在不采用盲法的情况下，不良事件报告中可能存在显著偏倚，应与双盲研究的数据进行确证。

双盲研究是消除偏倚的金标准，对疗效和安全性都可提供更可靠的评估，确保观察到的结局完全归因于干预。因此，未来关于阿思尼布的研究应考虑双盲设计，以验证开放标签ASC4FIRST研究中观察到的安全性。

除此之外，经济毒性也是必须考虑的因素。国内的伊马替尼及其仿制品已经是地板价。

ASC4FIRST研究证实阿思尼布作为CML新疗法是有希望的，从而引出后伊马替尼时代的观点，然而方法学方面的问题（相邻组对比嵌套组、里程碑分子学反应的有效性和开放标签设计）强调了离舍弃伊马替尼还远得很。随着肿瘤学界继续探索新的治疗方案，确保研究设计的稳健性和终点是否有临床意义势在必行。

就目前而言，伊马替尼时代或许仍未远去。

参考文献

Srinivasan N,et al.Imatinib remains the best frontline therapy in patients with chronic myeloid leukemia: Critical analysis of the ASC4FIRST trial.Am J Hematol . 2024 Sep 28. doi: 10.1002/ajh.27477