膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其中尿路上皮癌约占90%，随着免疫治疗的兴起，其已成为晚期或转移性尿路上皮癌的主要治疗手段，然而，并非所有患者都对免疫治疗有良好反应，因此寻找能够预测免疫治疗效果的生物标志物至关重要，PD-L1表达是目前研究较多的预测免疫治疗效果的生物标志物之一，PD-L1是一种免疫检查点蛋白，其表达水平与肿瘤细胞的免疫逃逸能力相关，然而，关于 PD-L1 表达与免疫治疗效果的关系，研究结果并不一致，尤其是在晚期或转移性尿路上皮癌中，TMB指的是肿瘤基因组中非同义突变和插入/缺失的数量，TMB与肿瘤的免疫原性相关，因此被认为是预测免疫治疗效果的潜在生物标志物，近年来，TMB在多种实体瘤中已被证明与免疫治疗的疗效相关，包括晚期或转移性尿路上皮癌，该研究旨在探讨 TMB 和 PD-L1 表达与帕博利珠单抗单药治疗、帕博利珠单抗联合化疗以及化疗单药治疗在晚期尿路上皮癌中的临床疗效之间的关系，并评估这些生物标志物在指导治疗选择中的应用价值。

方法

该研究采用回顾性分析的方法，纳入了 KEYNOTE-361 研究中接受帕博利珠单抗单药治疗、帕博利珠单抗联合化疗或化疗单药治疗的晚期尿路上皮癌患者，纳入患者年龄 ≥ 18 岁，经组织学或细胞学证实为局部晚期、不可切除或转移性尿路上皮癌，ECOG 体能状态评分为 0-2，无既往全身性抗癌治疗史，至少有一个可测量病灶，患者按 1:1:1 的比例随机分配至以下三组：帕博利珠单抗单药治疗组；帕博利珠单抗联合化疗组 (吉西他滨 + 顺铂或卡铂)；化疗单药治疗组 (吉西他滨 + 顺铂或卡铂)。主要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），次要终点为评估 TMB 和 PD-L1 表达在不同亚组中与临床疗效的关系。

研究结果

TMB 与临床结局的关系：帕博利珠单抗单药治疗组： TMB 与 ORR、PFS 和 OS 均呈正相关，TMB 越高，患者对帕博利珠单抗治疗的反应越好，生存期越长。帕博利珠单抗联合化疗组： TMB 与 PFS 和 OS 呈正相关，但与 ORR 无显著相关性。化疗单药治疗组： TMB 与 OS 呈正相关，但与 PFS 和 ORR 无显著相关性。

PD-L1 表达与临床结局的关系：帕博利珠单抗单药治疗组：PD-L1 CPS 与 ORR 和 PFS 呈正相关趋势，但未达到统计学显著水平，PD-L1 CPS 与 OS 无显著相关性。帕博利珠单抗联合化疗组： PD-L1 CPS 与 ORR 和 PFS 呈正相关趋势，但未达到统计学显著水平，PD-L1 CPS 与 OS 无显著相关性。化疗单药治疗组： PD-L1 CPS 与 PFS 和 OS 无显著相关性。

TMB 和 PD-L1 表达的联合分析：TMB 和 PD-L1 CPS 在三组治疗中均呈弱正相关，在 TMB ≥175 突变/外显子和 PD-L1 CPS ≥10 的亚组中，帕博利珠单抗单药治疗或帕博利珠单抗联合化疗相较于化疗单药治疗，患者的 PFS 和 OS 延长幅度最大。

结论

研究结果表明，TMB 和 PD-L1 表达是预测帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌疗效的重要生物标志物。这些研究结果有助于指导临床治疗决策，并提高晚期尿路上皮癌患者的生存率。

原始出处

Fléchon A, et al. 2024. Association of Tumor Mutational Burden and PD-L1 with the Efficacy of Pembrolizumab with or without Chemotherapy versus Chemotherapy in Advanced Urothelial Carcinoma. Clinical Cancer Research:OF1-OF12.