近年来，生物制剂（bDMARDs）和靶向合成抗风湿药物（tsDMARDs）的出现极大地改善了类风湿关节炎（RA）患者的预后。然而，部分患者即便接受多种治疗方式仍无法有效控制病情，形成难治性RA（D2T RA）。尽管已有研究指出D2T RA的发生率约为15-18%，但具体频率及其潜在预测因素尚未完全明确。本研究旨在分析早期诊断和快速引入甲氨蝶呤（MTX）等传统抗风湿药物后，快速升阶至b/tsDMARDs的早期RA患者中D2T的发生频率，以及其关键预测因素，以期优化早期RA患者的个性化治疗策略。

本研究为回顾性观察研究，分析了2005年至2018年间在意大利Pavia IRCCS Policlinico San Matteo医院的早期关节炎门诊（EAC）初诊的RA患者数据。研究纳入所有在初诊后最终需开始b/tsDMARD治疗且随访数据完整至2022年的患者。治疗按照目标导向方案进行，MTX作为一线治疗（剂量10至25 mg/周），如未达低疾病活动度目标（DAS28＜3.2），则依据预后因素调整为联合传统DMARDs或升阶至b/tsDMARDs。患者每两个月随访一次，并记录患者在每一轮b/tsDMARD治疗上的药物生存率、停药原因、以及是否达到D2T的标准（根据EULAR定义）。在多变量分析中，研究结合了年龄、性别、体重、病程、疾病活动评分及血清学标志物等因素，筛选出D2T的独立预测因素。

在905例新诊断RA患者中，722例随访时间至少3年。初诊时，患者的平均DAS28评分为4.74，60岁以下女性患者比例为72%。初始治疗中，78%的患者接受了MTX，21.5%的患者在初始治疗后约19个月升阶至b/tsDMARDs治疗。首轮b/tsDMARD的药物生存率在1年、3年和5年分别为72.3%、61%和41.6%，主要停药原因包括原发失败（23.3%）、继发失败（46.7%）及安全性问题（30%）。在155名升阶至b/tsDMARDs的患者中，45人（29%）符合EULAR D2T标准，9人（5.8%）表现出完全耐药性。多变量分析显示，短病程、高肿胀关节数、较差的疼痛评分以及RF和ACPA阴性状态为D2T的独立预测因素（AUC=0.82）。在D2T患者中，约80%的患者需使用类固醇，且血清学阴性者占36.8%，表明自免疫抗体阴性和较短病程可能是治疗失败的重要风险因素。

在随访过程中不同生物制剂/靶向合成抗风湿药物（b/tsDMARD）的保持率和停药原因

本研究揭示了即便在早期RA患者中采用目标导向的MTX治疗策略，仍有约30%的患者在早期升阶至b/tsDMARDs后表现出D2T特征。短病程及RF、ACPA阴性是D2T的显著预测因素。研究提示，尽早升阶治疗未必能够完全防止D2T的发生，尤其在对传统药物早期耐药及血清学阴性患者中。这表明针对特定患者的个性化早期干预策略仍需进一步研究，以实现对D2T患者的更佳管理。

原始出处：

Timely escalation to second-line therapies after failure of methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis does not reduce the risk of becoming difficult-to-treat. Arthritis Res Ther 26, 192 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03431-5