动脉粥样硬化是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，是心血管疾病高死亡率的主要原因之一。临床上没有有效的药物治疗动脉粥样硬化。纳米医学的应用为动脉粥样硬化的治疗开辟了新的方向。目前，基于纳米药物的动脉粥样硬化治疗机制大致可分为三类：预防动脉粥样硬化的发生(降低血浆中低密度脂蛋白水平，防止白细胞积聚)；阻碍动脉粥样硬化斑块的发展(抑制炎性细胞因子的信号转导，阻断基质降解蛋白酶)；稳定动脉粥样硬化斑块并防止斑块破裂(诱导泡沫细胞凋亡和坏死)。然而，对于清除坏死组织以减少斑块面积的基本治疗机制，仍然缺乏有效和安全的纳米治疗策略。

针对这一问题，厦门大学附属心血管病医院桑芒芒/郑锦荣团队提出了一种针对动脉粥样硬化的创新治疗策略。基于纳米马达和细胞外囊泡(EV)与斑块双靶向脂质体杂交技术，开发了一种促细胞清除仿生纳米机器人UM-EV_Lipo。2024年11月12日相关成果发表在Advanced Functional Materials杂志上，题目为“Devouring Atherosclerotic Plaques: The Engineered Nanorobot Rousing Macrophage Efferocytosis by a Two-Pronged Strategy”。

采用抗原-抗体特异性结合的酶联免疫吸附试验样(“类似ELISA”)方法，研究者构建了一种唤醒巨噬细胞清除功能的仿生纳米机器人UM-EV_Lipo。这种“类似ELISA”的方法只需要4个步骤来纯化杂交的纳米囊泡并修饰纳米颗粒一侧的生物马达，与磁珠分选法、透析法和ssDNA互补筛选法相比更准确。这种新型的“类似ELISA”纳米马达制备策略可以作为制备杂化纳米囊泡和纳米微生物马达的参考。这种新型纳米机器人可以实现内皮屏障穿透和核酸药物溶酶体逃逸， MMP-2酶反应性药物释放，使功能性核酸药物在斑块组织中有效富集。

图1. 仿生纳米机器人UM-EV_Lipo的制备及功能性评价

仿生纳米机器人UM-EV_Lipo通过重置巨噬细胞表型和阻断CD47-SIRPα信号通路，这种双管齐下的策略最大限度地激活了巨噬细胞的清除功能。另外，这种纳米马达更容易穿透内皮屏障进入斑块组织，使得UM-EV_Lipo在动脉粥样硬化斑块内积聚，重新激活受损的巨噬细胞作用，减少颈动脉和冠状动脉的斑块面积，比传统的联合药物治疗具有更高的斑块靶向性和生物相容性及更低的副作用。

图2. 仿生纳米机器人UM-EV_Lipo的体内斑块清除能力评价

综上，本研究基于纳米马达和细胞外囊泡与斑块双靶向脂质体杂交技术，开发了一种促细胞清除仿生纳米机器人，这种动脉粥样硬化的自身免疫治疗策略为冠心病、脑梗死和外周血管疾病的治疗提供了新的研究方向。

图3. 仿生纳米机器人UM-EV_Lipo的设计合成及动脉粥样硬化治疗机制

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202415477