自新冠疫情爆发以来，尽管疫苗接种已经在全球大范围展开，但疫苗预防病毒突破性感染的效力仍需要很大的改进，不能有效建立黏膜免疫是其中一个关键瓶颈。灭活疫苗（IAV）在全球范围内占了已接种剂次的近一半，在中国更是占比超过90%。针对这个人群，序贯免疫更需要考虑同时加强系统和黏膜免疫应答，以减少可能的突破性感染。

2023年4月10日，上海市(复旦大学附属)公共卫生临床中心鄢慧民团队，中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队与中山大学公共卫生学院（深圳）陈耀庆团队通力合作，在前期研发的基于新型蛋白骨架的包含RBD三体的高效真核表达且可溶稳定的免疫原3Ro-NC，且发现3Ro-NC新型免疫原配合重组鞭毛素蛋白佐剂（KFD）通过鼻腔黏膜接种可同时诱导产生高效的保护性系统免疫应答和黏膜免疫应答（Cellular & Molecular Immunology，2022，DOI：10.1038/s41423-022-00929-3）的基础上，本研究探索并评价了在接种灭活苗的免疫背景上，用亚单位黏膜疫苗进行序贯免疫的效果。相关成果以题目为“The protective nasal boosting of a triple-RBD subunit vaccine against SARS-CoV-2 following inactivated virus vaccination”发表在国际著名学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy 。

在2针灭活疫苗的基础上，研究人员比较了2剂次3Ro-NC+KFD滴鼻与1针灭活疫苗的加强效果。结果表明在ACE2转基因小鼠中，滴鼻免疫3Ro-NC+KFD加强可以提高对Gamma，Omicron BA.1、BA.2毒株的中和滴度(Fig.2a)；且只有滴鼻免疫加强组可诱导RBD特异的黏膜免疫 (Fig.2b)。检测Omicron变异毒株鼻腔攻毒后3天检测病毒滴度可发现：与非加强组相比，滴鼻免疫加强组和灭活疫苗加强组肺病毒拷贝减少分别为45.5倍和7倍（Fig.2c）。相关性分析显示：下呼吸道的抗病毒效应同血清IgG相关，而上呼吸道的抗病毒效应只同黏膜IgA相关（Fig.2d）。

总体研究表明：在灭活苗的基础上使用亚单位黏膜疫苗3Ro-NC+KFD进行序贯免疫，可同时提高系统和呼吸道黏膜局部的保护性免疫。除了可减少肺部感染的风险，其还可减少病毒在上呼吸道的复制，并减少潜在的病毒传播的效率。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01421-8