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摘要号: 3507

基线液体活检结果对组织RAS-WT型mCRC患者FOLFIRI/cetuximab一线治疗效果影响的III期FIRE-4研究（AIO KRK-0114）

研究背景:

FIRE-4（AIO KRK-0114）是在RAS野生型（wt）mCRC患者中进行的一项研究。这项随机研究测试了一线治疗期间的早期开关维持（第1部分）和后期治疗中重新挑战西妥昔单抗（第2部分）的疗效。在第1部分中，A组患者继续接受FOLFIRI/Cet治疗，直到病情进展或出现无法忍受的毒性。在B组中，患者接受FOLFIRI/Cet治疗8-12个周期，之后应用5-FU/FA联合贝伐珠单抗（5-FU/Bev）维持治疗。第一次随机化评估了早期从西妥昔单抗转为贝伐珠单抗是否可以延长PFS的问题。在转化方案内，研究采取连续的基线液体活检来分析RAS和BRAF突变。

研究方法：

在本项随机、对照的III期研究中，所有患者均接受FOLFIRI（伊立替康加5-FU/FA）联合西妥昔单抗的标准剂量治疗。在A组中，FOLFIRI联合西妥昔单抗一直持续到病情进展或出现无法忍受的毒性。在B组中，患者接受8个周期的FOLFIRI联合西妥昔单抗（在肿瘤反应的情况下）或12个周期（在疾病稳定的情况下），然后使用5-FU/FA联合贝伐珠单抗（5mg/kg）维持治疗直到疾病进展或出现无法忍受的毒性。将第二次随机化后的总生存率（第二部分）确定为主要终点。液体活检通过RAS BEAMing和BRAF ddPCR技术进行分析。

研究结果：

本项研究于2015年8月到2021年1月期间对673名患者进行了评估，540名患者的液体活检在基线上是可评估的。其中70人（13%）在基线时为RAS突变，38人（7%）为BRAFV600E突变。

与RASwt患者相比，可检测到RASmut患者的PFS和OS明显缩短（PFS：9.0mo vs. 11.5mo；p 小于0.001；OS：22.1mo vs 33.6mo；p 小于0.001）。而RASwt患者的PFS和OS在两组中没有显著差异，RASmut患者（n = 70）在标准FOLFIRI西妥昔单抗组中有明显的生存期缩短趋势（PFS：6.4mo vs. 10.1mo，p = 0.54；OS：24.9mo vs. 16.3mo，p = 0.10）。

液体活检中存在BRAF突变患者的中位生存时间与BRAF突变患者的预期相同（PFS=5.5mo；OS=12.0mo）。在标准组中，持续给药的西妥昔单抗在进展时RASwt向RASmut的转化率明显高于转换维持组。

结论：

液体活检在13%的根据组织分析确定为RASwt的患者中检测到了RAS突变。这些患者显示了RAS突变患者预期的预后特征（中位PFS为9.0月，中位OS为22月）。因此，本项研究显示了液体活检在验证RAS突变方面的临床意义，以及液体活检在验证RAS突变状态方面的临床意义。