TP53异常的CLL

BTK抑制剂伊布替尼治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）得到很多国际指南的支持，包括一线和复发/难治性患者，但有关伊布替尼在初治、携带17p缺失和/或 TP53 突变（此处称为TP53异常）的CLL患者中的疗效报道较少且样本量不足。事实上，TP53异常是CLL最重要的预测标志物，发生TP53异常的CLL患者对传统化学免疫疗法反应较差，导致早期复发，生存期短。

真实世界证据 (RWE) 是干预性研究外获得相关临床信息的重要研究工具。GIMEMA工作组 (WP) 在慢性淋巴增生性疾病方面与意大利药品管理局 (AIFA) 建立合作关系，分析靶向药物在 AIFA 药物登记中纳入的 CLL 患者中的有效性，涵盖了意大利国家卫生服务 (INHSe) 药物报销框架内接受伊布替尼治疗的所有患者。

近日《Blood Cancer J》发表的一项分析中，作者基于意大利国家注册研究数据库，介绍并讨论了携带 TP53 异常的 CLL 患者的大型无偏倚队列中一线伊布替尼有效性的结果，作为伴TP53 异常的初治 CLL 患者中伊布替尼治疗的补充。

研究结果

本分析纳入了2016年1月-2020年12月在157家血液学中心接受伊布替尼一线治疗的747例伴TP53异常CLL患者。数据截止日期设定为2022年5月，因此所有患者的潜在随访期至少为16个月。中位随访时间（FU）为26.0个月，无事件患者的中位随访时间为35.1个月。

基线特征见表1。自诊断的中位时间为11个月；中位年龄为71岁；93.2%的患者 ECOG 体能状态 (PS) 为0-1。Rai分期为 0-II 期和 III-IV 期的患者分别占54.9%和45.1%；既往房颤占3.4%；淋巴结>5cm和/或严重脾肿大和/或淋巴细胞>25 × 10⁹/L者占73.1%。9.1%的患者报告肾损害，4.0%的患者合并使用全身性抗凝药。

第16个月时，77.7%的患者达到 ORR 最佳缓解 (CR 16.3%，122/747；PR 61.4%，459/747)。在12至16个月之间（通常对应于第四次评估），ORR为53.0%。

数据截止时（2022年5月）350例（46.9%）仍在接受伊布替尼治疗，397例（53.1%）停药，中位至停药时间（TTD）为37.4个月（图1），24个月时估计的治疗持续率为63.4%。

疾病进展（n=108）或死亡（n=74）是182/397例患者 (45.8%) 中止治疗的原因，而215/397例 (54.2%) 患者因疾病进展或死亡以外的原因中止治疗，包括108例失访患者（表2）。

高龄和较高的 Rai 分期与较高的失访风险相关，而大肿块疾病与风险较低相关。患者的中位处方剂量为302400mg（2160粒140mg胶囊）。整个治疗过程中采用的最常见日剂量为420 mg，<15%的总体人群平均日剂量小于300mg。

在多变量分析中，发现显著较高的治疗中止风险与年龄、ECOG-PS、房颤病史和既存重度心脏病相关（表3）。

中位OS未达到，24个月生存率为82.6% (图2)。

如表3所示，多变量分析显示ECOG≥1、年龄≥70岁、男性和既存重度心脏病与死亡风险增加显著相关。

中位 PDT（死亡或不可耐受的毒性导致停药)为62.2个月，24个月时估计的 PFS 率为76.6%。

作者在同时报告17p缺失和 TP53 信息的患者亚组（n=496；占总人群的66.4%）中，评价了与 del(17p) 或 TP53 单独突变相比，共存del(17p)和 TP53 突变的影响。首先寻找有和无完全突变状态的患者基线特征的可能差异，进行了 logistic 回归作为敏感性分析，显示无显著差异可指出报告数据中的非随机缺失。然后建立了梯度增强算法来预测倾向评分，并将其用作生存概率 Kaplan-Meier 估计的权重，以平衡基线特征的混杂效应。校正后，3个亚组间无基线变量差异，且加权生存分布未见明显差异（图3，使用对数秩检验，OS和 TTD 的 p 值分别为0.374和0.156）。

数据截止时，61/108例 (56.5%) 因疾病进展而停药的患者死亡，中位进展后 OS 为12.2个月(图4a)。因进展以外原因停止治疗且未失访的107例患者，停药后中位OS未达到（图4b）。

总结

本报告是迄今为止在一线治疗中接受伊布替尼治疗的伴TP53异常 CLL患者的最大样本量研究。考虑到数据登记分析的局限性而采用 TTD 和 OS 作为客观终点。作者描述了伊布替尼一线治疗747例伴TP53异常的慢性淋巴细胞白血病 (CLL)患者的有效性，该研究在意大利全国范围内进行，纳入所有接受研究药物的患者，最小潜在随访时间为16个月，中位随访时间为26个月。中位年龄为71岁，24个月估计治疗持续率为63.4%（即停药率为36.6%）、生存率为82.6%、 PFS率为76.6%。182/397例 (45.8%) 患者的停药原因为疾病进展或死亡。研究发现，较高的治疗中止风险与年龄、ECOG-PS和既存心脏病相关，而ECOG≥1、年龄≥70岁、男性和既存心脏病与死亡风险增加相关。中位进展后OS 为12.2个月，而因其他原因停用伊布替尼的患者未达到停药后中位OS。

伊布替尼是在大型学术中心和社区实践医院接受治疗的伴TP53异常 CLL患者的有效一线治疗药物。基线时的临床特征（年龄、男性、既存合并症、ECOG-PS）可能影响伊布替尼的TTD或OS，而多打击或单打击 TP53 异常对该高危人群的结局无影响。

参考文献

Rigolin GM,et al. Outcomes in patients with chronic lymphocytic leukemia and TP53 aberration who received first-line ibrutinib: a nationwide registry study from the Italian Medicines Agency.Blood Cancer J . 2023 Jun 28;13(1):99. doi: 10.1038/s41408-023-00865-z.