阿尔茨海默病(AD)在女性中的发病率是男性的两到三倍，即使修正后女性的寿命更长。此外，女性在AD病程中有更严重的认知衰退，海马体和Meynert基底核萎缩的比率更高。这种性别差异的潜在原因在很大程度上尚未被探索。目前尚不清楚AD的特征是否存在性别差异，也不清楚AD的特征是斑块中的β-淀粉样蛋白(Aβ)和形成神经原纤维缠结(NFTs)的过度磷酸化Tau蛋白(p-Tau蛋白)。此外，这种性别差异是否可能发生在认知完整的老年人，这可能是AD治疗的窗口。Yu-Ting Hu等调查了(i) AD的特征，即β-淀粉样蛋白(Aβ)和过度磷酸化Tau蛋白(p-Tau)是否存在性别差异，在什么年龄有这种特征;以及(ii)这种性别差异是否会发生在认知完整的老年人中。研究结果发表在Neuropathol Appl Neurobiol杂志。

研究流程图

该研究首先分析了从脑库(245名男性和403名女性)中收集的所有非痴呆“对照组”和AD捐赠者的全部死亡后大脑，以确定AD特征的性别差异。其次，定量研究了匹配良好的女性(31)和男性(21)临床认知完整的老年人内嗅皮层中Aβ、Aβ42和p-Tau蛋白的性别差异。

实验一.648名被试的年龄特征。(A)妇女的死亡年龄明显大于男子(***p <0.001)。数据以中位数(范围)表示。(B)每个条形图的顶部列出了每个年龄组的被试人数，条形图内部显示了年龄的平均值(标准差)。(C-D)各年龄组ApoE基因型比例无性别差异(p≥0.14)。

阿尔茨海默病(AD)神经病理特征的性别差异。在荷兰脑库供体的648名受试者中(245名男性和403名女性)，在对列联表进行Kruskal-Wallis测试后，显著性差异(Braak阶段:p≤0.003,A;淀粉样蛋白评分:p≤0.008,B)仅存在于80岁以上(男性100例，女性253例)。(*) 与相应的人相比。^{* *} p<0.01

硫氨酸染色和典型免疫组化染色检测人内嗅皮质中磷酸化Tau蛋白(p-Tau)、β-淀粉样蛋白(Aβ)和Aβ42。(A)多个点测量一个切片内的灰质厚度，以便在相邻的Aβ或p-Tau免疫组化切片中勾画出内嗅皮层，因为这些染色中灰质厚度无法检测到。内嗅皮层用虚线勾画，从下小叶的末端开始，在经内嗅皮层之前结束。样本切片来自77岁的Braak I期妇女，淀粉样蛋白评分为a (NBB编号2004-049)。22用抗体AT8(识别S202/T205, B-C位点磷酸化的Tau蛋白)、4G8(针对Aβ的17-24残基)和H31L21(特异性Aβ42, H-I)对男性和女性的内嗅皮层进行40倍染色。典型切片来自92岁Braak II期男性淀粉样蛋白评分C (NBB号1999-092,B,E,H)， 83岁Braak I期女性淀粉样蛋白评分B (NBB号2011-049,C,F)和83岁Braak I期女性淀粉样蛋白评分B (NBB号2006-014,B,E,H)。值得注意的是，女性所有抗体的阳性信号更多。(D,G,J)的数据用均值±95%置信区间表示(21名男性和31名女性)。与相应的人相比。* * p <0.01。

80岁后，女性的缠结和淀粉样蛋白分数明显高于男性。在认知完整的老年人中，女性的内嗅皮层中p-Tau水平高于男性，而a β和a β42水平高于男性，且性别与年龄之间仅存在显著的交互作用，而a β和a β42水平与男性无关。内嗅皮层p-Tau蛋白可能在女性AD易感性中发挥重要作用。这表明p-Tau而不是Aβ可能在AD发病机制的性别差异中起关键作用。

总之，该研究提供了进一步的证据表明女性更容易患AD。此外，这种脆弱性可能在疾病进程的早期就存在。该研究放大了早期干预的重要性，以及可能的性别特异性干预，潜在的未来研究集中在激素变化对早期AD大脑中p-Tau形成和聚集的性别差异的贡献。

原文出处

Hu, Y.-T., Boonstra, J., McGurran, H., Stormmesand, J., Sluiter, A., Balesar, R., Verwer, R., Swaab, D. and Bao, A.-M. (2021), Sex differences in the neuropathological hallmarks of Alzheimer’s disease: focus on cognitively intact elderly individuals. Neuropathol Appl Neurobiol. https://doi.org/10.1111/nan.12729