肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种散发性或遗传性的进行性神经退行性疾病，ALS患者的发病年龄、运动神经元变性模式和疾病进展差异很大。

除了通常在55至75岁之间出现的更常见的散发性ALS之外，具有单基因遗传性致病突变是越来越多的家族性和早发性ALS病例的一大基础特征。其可为疾病提供独特的机制和病理生理学见解，并可指导合理的治疗策略的制定。

虽然ALS的发病机制涉及多种细胞过程，但迄今为止尚未发现单基因代谢紊乱与ALS之间的相关性。

在该研究中，研究人员发现，能够导致无限制的鞘脂合成的SPTLC1突变体，会诱发单基因突变型ALS。研究人员在七个表现为儿童期ALS的家系中确定了四种特定的、显性的SPTLC1突变体。

儿童期ALS患者的SPTLC1突变信息

这些突变破坏了ORMDL蛋白对SPT（丝氨酸棕榈酰转移酶）的正常稳态调节，导致SPT活性不受调节以及经典SPT产物水平的升高。值得注意的是，通过比对SPTLC1突变体的形成，研究人员发现，SPT改变的氨基酸从丝氨酸转变为丙氨酸，会导致脱氧鞘脂水平的升高，并表现为遗传性感觉和自主神经病变的替代表型。

研究人员通过小干扰RNA选择性靶向SPTLC1的ALS等位基因并进行降解，能够保持正常等位基因的完整，并使体外鞘脂的水平正常化。而原发性代谢紊乱在ALS中的作用仍然未知。

ORMDL蛋白介导的SPT稳态调节

综上，该研究结果揭示，过量的鞘脂生物合成或与运动神经元相关疾病的发病机制相关。

原始出处：

Mohassel, P., Donkervoort, S., Lone, M.A. et al. Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis. Nat Med (31 May 2021).