6月15日，默沙东宣布其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda，中文商品名为可瑞达）已获得国家药监局（NMPA）批准单药用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型，不可切除或转移性高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的一线治疗。这标志着国内肠癌治疗领域正式开启了免疫治疗时代。

帕博利珠单抗是用于癌症免疫疗法的人源化PD-1单克隆抗体。美国FDA已批准该药用于治疗黑色素瘤、肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤和胃癌，给药方式为静脉注射。随着帕博利珠单抗在国内本次获批结直肠癌适应证，现已经涵盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、结直肠癌共5个癌种，成为是中国内地市场获批适应证最多的PD-1抑制剂。

郑莹, 王泽洲. 全球结直肠癌流行数据解读. 中华流行病学杂志, 2021, 42(1): 149-152

全球范围内，结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤，也是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。据 WHO 癌症研究中心的GLOBOCAN项目估计，2018年全球范围内结直肠癌新发病例数约为180万，死亡人数约为88万，男女性发病比例为1.1。男女性粗发病率比（IRR）为1.07，年龄标化发病率为1.20。

根据世界卫生组织的最新癌症报告，2020年我国新增约55.5万结直肠癌患者，约有28.6万人死于结直肠癌，仅次于肺癌，位于整体癌症发病第二位，居消化道肿瘤发病第一位。而在2015年，肠癌发病仅居整体癌症第五。这种明显的上升趋势或与近年来中国城市化进程加快，居民生活水平的提高，及肠镜筛查的进一步普及等多种因素有关。

全球按大洲和诊断时间的结直肠癌年龄标化5年净生存率估计

另一方面，结直肠癌的生存与诊断时期密切相关。公开的具有分期资料的生存数据有限。根据美国 SEER（Surveillance， Epidemiology，and End Results）数据库资料，在2009-2015年 诊断的结直肠癌患者中，早期（Localized）患者的5年相对生 存率可以达到 90%，而晚期（Distant）仅为 14%。约 37% 的 患者诊断时为早期，21% 的患者诊断时为晚期。美国的资 料也发现，新发结直肠癌中早期的比例在过去26年中增长非常有限，提示筛查的作用主要是发现和清除了缓慢生长的腺瘤等癌前期病变，而在发现更多的早期结直肠癌效果有限。由于肠癌早期无明显特异性症状，多数患者在确诊时已是中晚期，传统治疗手段以化疗方案为主。一旦出现远处转移的晚期肠癌，5年生存率甚至不足12%。

其中，具有MSI-H/dMMR特征的晚期患者大多对常规化疗方案耐药，治疗选择非常有限，既往研究显示传统化疗方案的患者生存期往往不到两年。据统计，具有MSI-H/dMMR的患者占总体肠癌患者约15%，其中晚期肠癌患者的比例约5%。

在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌治疗的常规检测指标，通常作为遗传性疾病筛查和预后分层的参考。而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，MSI-H/dMMR近年来已成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要指标。早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了免疫治疗帕博利珠单抗用于全部MSI-H/dMMR特征的晚期实体肿瘤。

dMMR的全称是DNA错配修复缺陷，指的是修复DNA的一些重要蛋白失去功能，增加了DNA复制出错的概率，积累了大量的DNA突变,表现为高度微卫星不稳定（MSI-H）的特征。所以dMMR和MSI-H大多数时候就是一回事，主要多见于消化道肿瘤，尤其是结直肠癌中。这种特征更容易让正常细胞积累DNA突变，从而导致肿瘤细胞的产生。

另一方面，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，因此通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。目前国内外的诊疗指南，均推荐对所有结直肠癌病人进行MSI-H/dMMR检测，除了传统的临床检测意义外，该检测结果也已成为指导结直肠癌患者免疫治疗方案的重要指标。

默沙东称，此次新适应证的获批是基于全球关键三期临床试验KEYNOTE-177的数据，该试验是首个比较PD-1单药和标准化疗用于一线MSI-H/dMMR转移性结直肠癌治疗取得阳性结果的头对头III期临床研究。

N Engl J Med 2020; 383:2207-2218，DOI: 10.1056/NEJMoa2017699

该研究是一项Ⅲ期随机开放标签临床研究，旨在评估一线帕博利珠单抗或化疗联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗治疗(微卫星高度不稳定/错配修复缺陷)MSI-H/dMMR转移性结直肠癌(mCRC)的疗效。相较于常规化疗方案，在中位随访逾44个月时间内，“K药”单药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌的一线治疗，显示出了患者最终总生存（OS）获益趋势，在36个月时，“K药”组有61%的患者仍然存活，对照组为50%。KEYNOTE-177研究结果在《新英格兰医学杂志》正式发表，该研究在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上进行了报告，结果显示帕博利珠单抗相较于化疗可明显延长患者的无进展生存期(PFS)。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗因其独特的作用机制而受到广泛关注，成为继化疗、放疗、靶向治疗之后炙手可热的研究领域。然而，PD-1抑制剂也面临越来越大的竞争，大癌种正成为各家PD-1抑制剂厂家竞争的重点。过去半年间，除默沙东外，还有信达生物以及恒瑞医药的PD-1抑制剂在国内获批新适应证，并且还有来自阿斯利康、罗氏、百济神州、BMS（百时美施贵宝）、君实生物的竞争。

其中恒瑞医药卡瑞利珠单抗已获批6项适应证，内地获批适应证数量仅次于默沙东帕博利珠单抗。据 Insight 数据库显示，目前恒瑞医药卡瑞利珠单抗还有 30多项临床正在同步开展；主要包括与其小分子新药阿帕替尼、法米替尼的联用等。除了目前已获批的癌种外，在胃癌或食管交界处癌、三阴乳腺癌等适应症上也已经推进到 III 期临床。此外，已获批的肝癌、非小细胞肺癌等癌种上也在积极推进到一线疗法。在近日召开的美国临床肿瘤学会年会上，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共入选38项研究，横跨乳腺癌、消化道肿瘤、肺癌、胰腺癌、肾癌/尿路上皮癌等11个癌种。

卡瑞利珠单抗是人源化抗PD-1单克隆抗体，可与人PD-1受体结合并阻断PD-1/PD-L1通路，恢复机体的抗肿瘤免疫力，从而形成癌症免疫治疗基础。该药最早获批于2019年5月，并于2020年底被纳入国家医保目录，此前获批的四大适应症均被纳入医保，是国内获批适应症最多、医保覆盖范围最广的PD-1抑制剂。

百济神州替雷利珠单抗除已经获批3项适应证外，另有的4项新适应证上市申请中，同样包含非小细胞肺癌及肝癌相关适应证。在今年ASCO年会上，百济神州公布了替雷利珠单抗对比化疗用于二线治疗晚期不可切除/转移性食管鳞状细胞癌患者的全球3期临床研究(RATIONALE 302研究)以及替雷利珠单抗单药治疗既往经治的、局部晚期不可切除或转移性的微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者的2期临床研究(RATIONALE 209研究)数据。该研究的主要终点——意向性治疗(ITT)人群的中位总生存期(OS)达8.6个月，降低死亡风险超过30%，且客观缓解率(ORR)达20.3%。研究结果表明，替雷利珠单抗在食管鳞癌二线单药治疗中的疗效优于化疗，为患者带来了良好的OS获益。

信达生物PD-1抑制剂信迪利单抗，也在今年6月于国内获批新适应证，联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 的一线治疗。该药目前在国内共获批3个适应证，涵盖霍奇金淋巴瘤、非鳞状非小细胞肺癌和鳞状非小细胞肺癌。根据信达生物开展的临床试验数据，达伯舒对于经放化疗治疗失败的霍奇金淋巴瘤患者，98%的人有效，85.4%的人肿瘤缩小一半以上，42.7%的人成功治愈。

2018年12月，信迪利单抗注射液首次获NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2021年2月，信迪利单抗注射液获NMPA批准联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)的一线治疗。在2019年国家医保谈判中，信达生物和礼来共同开发的合资PD-1药物信迪利单抗（达伯舒）突出重围，成为国内首个进入国家乙类医保目录的PD-1抑制剂。

据了解，信迪利单抗注射液另有三项新增适应症申请("sNDA")已获NMPA受理审评。2020年8月，NMPA正式受理信迪利单抗注射液联合吉西他滨和铂类化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌的新增适应症申请。2021年1月，NMPA正式受理信迪利单抗注射液联合贝伐珠单抗注射液治疗一线肝癌患者的新适应症申请和信迪利单抗注射液用于鳞状非小细胞肺癌二线治疗的新适应症申请。此外，2020年5月，信迪利单抗注射液单药二线治疗晚期/转移性食管鳞癌的ORIENT-2研究也达到主要研究终点。

信迪利单抗注射液是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫逃逸的 PD-1/程序性死亡受体配体1(Programmed Death-Ligand 1, PD-L1)通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。目前有超过二十多个临床研究（其中10多项是注册临床试验）正在进行，以评估信迪利单抗在各类实体肿瘤和血液肿瘤上的抗肿瘤作用。

参考资料：

1.N Engl J Med 2020; 383:2207-2218，DOI: 10.1056/NEJMoa2017699

2.郑莹, 王泽洲. 全球结直肠癌流行数据解读. 中华流行病学杂志, 2021, 42(1): 149-152