肥胖在全球造成了巨大且不断增长的疾病负担。肥胖与许多人类疾病有关，包括糖尿病、癌症和心脏病，而且身体肥胖具有高度遗传性，因此人们对了解基因如何使个体易患肥胖症或保护个体免于肥胖症非常感兴趣。人类基因研究可以带来生物学和治疗方面的见解。

2021年7月2号，发表在Science上的一项研究 确定了罕见的非同义变异与较高或较低 BMI 相关的基因，为人类肥胖的遗传学提供了见解。研究发现，在小鼠中敲除Gpr75导致高脂肪饮食模型对体重增加产生抵抗，表明抑制GPR75 可能是肥胖症的一种治疗策略。

研究员对来自英国、美国和墨西哥的 645,626 名个体的外显子组进行了测序，并估计了罕见编码变异与体重指数 (BMI) 的关联，体重指数 (BMI) 是临床实践中用于定义肥胖的总体肥胖的衡量标准。研究员通过常见等位基因的精细定位、多基因评分分析以及体外和体内建模工作来补充外显子组测序。

研究员确定了 16 个基因，其中罕见非同义变异的负担与 BMI 相关，具有外显子组范围的统计显着性（逆方差加权荟萃分析P < 3.6 × 10 -7），包括五个大脑表达的 G 蛋白偶联的关联受体体CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）。

在约 4/10,000 名测序人群中发现GPR75中的蛋白质截断变体，杂合子携带者肥胖的几率降低 54%。在小鼠中敲除Gpr75导致高脂肪饮食模型对体重增加产生抵抗，这是等位基因剂量依赖性的，与野生型相比，杂合Gpr75 - /+小鼠和敲除Gpr75 - /小鼠的体重增加分别降低 25% 和 44，并伴随着血糖控制和胰岛素敏感性的改善。

  基于外显子组测序的 BMI 相关基因发现 

CALCR中的蛋白质截断变异与较高的 BMI 和肥胖风险相关，LEP，POMC，PCSK1， 以及MC4R（但不是LEPR）与较高的BMI相关联。UBR2、ANO4和PCSK1中罕见的蛋白质截断变异与杂合子携带者肥胖的几率高两倍以上相关，类似于MC4R 中预测的有害非同义变异，这被认为是单基因肥胖的最常见原因。由于超过 200 万个常见遗传变异导致的多基因倾向以累加的方式影响了罕见变异携带者肥胖的外显率。

这些结果表明，抑制 GPR75 可能是肥胖症的一种治疗策略，并说明大规模外显子组测序在识别复杂性状的大效应编码变异关联和药物靶标方面的能力。

参考文献： Parsa Akbari，Ankit Gilani Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity Science02 Jul 2021: Vol. 373, Issue 6550, eabf8683
DOI: 10.1126/science.abf8683