肝细胞癌（HCC）是一个严重的全球健康问题，该疾病的发病率逐年增加且治疗选择有限。晚期HCC患者的可用治疗选择包括TKI（酪氨酸激酶抑制剂）索拉非尼（sorafenib）和乐伐替尼（lenvatinib），其主要靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR、RET和KIT。迄今为止这些TKI治疗仍是HCC最有效的单药治疗策略。

最近，免疫检查点抑制剂阿特朱单抗（atezolizumab，抗PDL1）和贝伐珠单抗（bevacizumab，抗VEGF）的联合疗法已被批准作为晚期HCC的一线疗法。

相比于索拉非尼单药治疗，该联合治疗策略可增加患者的无进展生存期。因此，为提高HCC患者的生存率，了解治疗耐药性的相关机制并鉴定相应的分子靶点显得尤为重要，这也有助于制定有效的个体化治疗策略。

在该研究中，研究人员通过分析来自不同患者的具有异质性的不同HCC细胞系和HCC组织，研究索拉非尼的治疗反应是否可通过与促凋亡药物联用来增强，如TRAIL（TNF相关凋亡诱导配体）或BH3模拟物ABT-737，二者分别针对细胞凋亡的死亡受体和线粒体途径。

索拉非尼和TRAIL诱导的细胞死亡作用

研究人员发现，这两种药物均可增强索拉非尼诱导的细胞死亡作用，但这取决于特定的BH3-only蛋白。TRAIL仅在表达NOXA的HCC细胞中能够增强索拉非尼诱导的细胞死亡，而ABT-737在NOXA缺失细胞中也能增强该反应。然而，在无BIM表达的情况下ABT-737并不能增强索拉非尼的细胞毒性，即使NOXA显著表达。

在NOXA的存在下，BIM缺失的HCC细胞可以反过来通过索拉非尼与TRAIL联用对细胞死亡显著敏感。相比于对索拉非尼和TRAIL治疗组合有抗性的HCC组织，对该治疗组敏感的HCC组织显示NOXA表达的增强。

索拉非尼降低Huh7细胞的增殖

总而言之，该研究结果表明，BH3-only蛋白的表达决定了HCC对不同的索拉非尼药物组合的治疗反应。因此，对BH3-only蛋白表达水平的个体分析或有助于对某些基于TKI的HCC治疗策略进行分层。

原始出处：

Busche, S., John, K., Wandrer, F. et al. BH3-only protein expression determines hepatocellular carcinoma response to sorafenib-based treatment. Cell Death Dis 12, 736 (26 July 2021).