2021年06月26日，国际顶尖医学期刊《新英格兰医学期刊》NEJM 发表了CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001在1期临床试验中获得积极结果。6名接受治疗的患者中，3名患者接受0.1mg/kg剂量，3例患者接受0.3mg/kg剂量，接受治疗28天后，两种不同剂量的患者血浆种TTR蛋白水平分别平均下降52%和87%，其中一名患者TTR水平下降96%。同天，IntelliaTherapeutics公司(NTLA.US)和再生元（Regeneron）公司(REGN.US)也联合宣布其在研CRISPR体内基因组编辑疗法NTLA-2001的临床结果。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR），是一种危及生命的严重罕见遗传疾病，据估计，全球大约有5万名患者，该疾病的特征是错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白在组织中逐渐积累，主要是神经和心脏。NTLA-2001 疗法，是一种体内基因编辑治疗，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送载体，将携带靶向致病TTR基因的sgRNA和优化的spCas9蛋白的mRNA序列，递送至肝脏，旨在通过降低血清中TTR的浓度来治疗ATTR淀粉样变。这是基于2020年诺贝尔化学奖得主Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授的成就——CRISPR/Cas9基因编辑工作原理的首创疗法。

有“基因魔剪”之称的CRISPR基因编辑系统能够对基因组中几乎任何序列进行特异性的编辑。但是将这一系统用于治疗人类疾病需要解决的关键性问题之一就是它的安全性——“脱靶效应”，即如果CRISPR系统对体内不该编辑的DNA序列进行了编辑，可能引入基因变异，导致细胞癌变等不良后果。而本次公布实验结果显示，研究人员使用原代人类肝细胞评估治疗剂量的NTLA-2001并未产生“脱靶效应“。

在这项1期临床试验中，Intellia的研究人员将一种新的CRISPR疗法，即NTLA-2001，注射到6例转甲状腺素蛋白淀粉样变患者的血液中，这是一种罕见的、可致命的遗传性疾病。

转甲状腺素蛋白淀粉样变患者的肝脏会产生一种破坏性的蛋白质，CRISPR疗法旨在靶向产生这种蛋白质的基因并阻止其工作。

在进行了体外和体内临床前研究后，我们在 6 名遗传性 ATTR 淀粉样变性伴多发性神经病患者中评估了单次递增剂量 NTLA-2001 的安全性和药效学效果，两个初始剂量组各有 3 名（0.1 mg/kg 和0.3 mg/kg），在正在进行的 1 期临床研究中。仅注射一次NTLA-2001后，三例接受更高剂量NTLA-2001治疗的患者的该蛋白质水平就下降了80%到96%。

临床前研究表明，单次给药后 TTR 持久敲除。在患者输注后的前 28 天内对安全性进行的系列评估显示几乎没有不良事件，并且确实发生的不良事件的级别是轻微的。观察到剂量依赖性药效学作用。在第 28 天，接受 0.1 mg/kg 剂量的组中血清 TTR 蛋白浓度从基线的平均降低为 52%（范围，47 至 56），而在该组中为 87%（范围，80 至 96）接受每公斤 0.3 毫克的剂量。

CRISPR疗法只造成了轻微的副作用，并且，确实降低了该破坏性蛋白质的水平，但是，目前尚不清楚这种效果是否是永久性的。研究人员还需要观察一段时间才能知道这种疗法是否能缓解转甲状腺素蛋白淀粉样变患者的症状。

如果进展顺利，NTLA-2001会为转甲状腺素蛋白淀粉样变提供更好的治疗选择，当前被批准的治疗药物是patisiran，该药物只能将有毒蛋白质水平降低81%，而且必须定期注射。

比NTLA-2001治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变更令人兴奋的是，现在可以考虑使用CRISPR注射疗法来治疗其他难以直接靶向的遗传疾病，如心脏病或脑部疾病。

原始出处：

Gillmore et al., (2021). CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.The New England Journal of Medicine,DOI: 10.1056/NEJMoa2107454