素有“癌中之王”之称的黑色素瘤，目前其治疗仍然是一项极大的挑战，从分子药物到靶向治疗再到免疫治疗，科学家们一直在更新其治疗方案。但即使是效果比较好的免疫治疗也大概只能对50%的患者有效，鉴于一些对免疫检查点抑制剂有抵抗力的肿瘤也能被NK细胞疗法治疗，细胞治疗领域的专家们转而将希望放在了NK细胞疗法上。

如今，来自圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员尝试将NK细胞疗法用于治疗黑色素瘤。研究发现，细胞因子诱导的记忆样分化增强了NK细胞对黑色素瘤的反应，可以作为黑色素瘤的治疗策略之一，相关研究结果以“Memory-like Differentiation Enhances NK Cell Responses to Melanoma”为题发表在《临床癌症研究》期刊上。

研究人员采集了来自IIIC/IV 期黑色素瘤患者的血液，并通过质谱仪对血液中的免疫细胞进行了检测，发现NK细胞表现出激活受体表达降低以及细胞毒性降低。这也就表示，黑色素瘤患者自身的NK细胞无法对癌细胞产生有效攻击。因而要想有效控制黑色素瘤癌细胞，就必须要加强NK细胞对于癌细胞的杀伤力，这也就说明提高NK细胞抗黑色素瘤活性的方法对于有效的自体反应是必需的。

那如何提升NK细胞抵抗黑色素瘤的活性呢？研究人员展开了进一步研究。先前已有研究证明，通过 IL12、IL15 和 IL18 受体短暂激活的人类 NK 细胞会分化为记忆样 (ML) NK 细胞，这些细胞就会显示出活性增强的功能，包括抗肿瘤反应。于是，在这项新研究中，研究人员检测了使NK 细胞分化为记忆样 NK 细胞后，黑色素瘤患者的治疗效果。

试验表明，与普通的NK细胞相比，“进化”后的NK细胞在面对人类黑色素瘤细胞DM6和M14时，表现出持续增强的细胞毒性，这表明记忆样NK细胞在体外控制黑色素瘤靶点的能力显着增强。

（图注：记忆样NK细胞表现出更强的控制黑色素瘤能力）

既然健康血液的NK细胞能够完成“华丽蜕变”，那么黑色素瘤患者的NK细胞是不是也可以完成同样的“进化”，从而改写治疗效果呢？为了寻找答案，研究人员提取了来自晚期黑色素瘤患者的外周血单核细胞并对其进行刺激，从而令NK细胞分化为记忆样NK细胞，并使用源自患者自身的黑色素瘤癌细胞验证了治疗效果。结果显示，与正常的NK细胞相比，记忆样NK细胞对自体黑色素瘤细胞的特异性杀伤显著增加，表明从晚期黑色素瘤患者中分化得到的记忆样NK细胞具有较强的控制黑色素瘤的能力。

最后，研究人员建立了人源化肿瘤小鼠模型，以评估人类记忆样NK细胞控制黑色素瘤靶点的能力。首先，往小鼠体内注射1×10^5个黑色素瘤癌细胞，一天后单次注射5×10^6个对照NK细胞或记忆样NK细胞，然后定期监测黑色素瘤的负荷。结果发现，相比之下注射记忆样NK细胞的小鼠拥有更强的控制黑色素瘤细胞的能力，在整个试验期间体内的肿瘤负荷得到控制。

总之，结合试验结果，来自晚期黑色素瘤患者的血液NK细胞可以在细胞因子的作用下分化成记忆样NK细胞，这种细胞对于黑色素瘤细胞拥有更强的控制能力，可以用作晚期黑色素瘤的新型免疫疗法。期待这种新型免疫疗法能够尽快在早期临床试验中进行测试，使得更多晚期黑色素瘤患者得到治愈。

原始出处：

Nancy D. Marin， Bradley A. Krasnick， Michelle Becker-Hapak， et al. Memory-like Differentiation Enhances NK Cell Responses to Melanoma. Clin Cancer Res 2021；27：4859–69.