背景

低密度脂蛋白(LDL) 是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的明确致病因素。LDL在动脉壁内修饰、蓄积，导致动脉粥样硬化斑块的形成和进展，斑块侵蚀、破裂进一步引起心血管事件的发生。因此，LDL-C 是防控ASCVD风险的首要干预靶点，通过调脂治疗降低LDL-C并维持在较低水平，能够稳定和逆转斑块，从而降低ASCVD患者的心血管风险。

在未接受过降脂药物的患者中，他汀类药物治疗预计能降低LDL-C水平30~50%。而FOURIER研究显示，在他汀类药物的基础上加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗能够进一步降低59%的LDL-C水平（图1），FOURIER研究将降脂治疗能够达到的LDL-C下限探索至中位水平30 mg/dl。LDL-C进一步降低至1 mmol/L (40 mg/dl) 以下是否仍有持续的临床获益，成为学术讨论的热点。

图1. FOURIER研究中LDL-C水平随时间变化

胆固醇治疗试验协作组(CTTC) 对14个他汀类药物的随机对照研究中90，056例患者的数据进行了荟萃分析，发现LDL-C每降低 1 mmol/L，主要血管事件风险降低21%，但其中达到 LDL-C < 1 mmol/L (40 mg/dl) 的患者数量较少。

目的

在保持随机分组的情况下，评估将LDL-C降低至1 mmol/L (40 mg/dl) 以下是否有持续心血管获益。

方法

FOURIER 是一项随机对照研究，评估在稳定他汀治疗的基础上联合依洛尤单抗的心血管获益，中位随访时间为 2.2 年。本次探索性分析纳入了FOURIER研究中所有27，564患者，主要不良心血管事件 (MACE) 终点定义为心血管死亡、心肌梗死或卒中。

假设按照 CTTC荟萃分析所得到的结论，即LDL-C降低1 mmol/L时，主要血管事件相对风险降低约20%；若LDL-C降至1 mmol/L以下后临床获益减少，则LDL-C降低1 mmol/L时，主要血管事件相对风险降低将<20%。

结果

1

LDL-C水平

FOURIRE研究中，依洛尤单抗+他汀组有65%的患者12个月时LDL-C 降低至1 mmol/L (40 mg/dl) 以下，患者基线时LDL-C水平在93 mg/dl 以下时，12个月时治疗达到的LDL-C 将低于40 mg/dl。

基线时LDL-C水平在93 mg/dl以下越低，12个月时两组LDL-C的差值在40 mg/dl以下部分所占的比例越高，范围为0~38%。

2

主要心血管事件风险

若LDL-C降低至1 mmol/L (40 mg/dl) 以下没有临床获益，则基线时LDL-C在93 mg/dl 以下越低，依洛尤单抗+他汀组与安慰剂+他汀组相比，心血管事件风险比（HR）将越接近1.0；然而分析结果并没有发现HR有所减弱（P交互=0.78）。即便基线LDL-C为58 mg/dl时，两组12个月时LDL-C的差值有38%在1 mmol/L (40 mg/dl) 以下，依然能观察到依洛尤单抗联合他汀治疗能产生持续的临床获益。（图3）

图3. 主要结果

上图：48周时，治疗达到的LDL-C水平与基线LDL-C的关系

下图：依洛尤单抗+他汀组与安慰剂+他汀组相比，LDL-C每降低1 mmol/L， 心血管死亡、心肌梗死或卒中事件的风险比与基线LDL-C的关系

讨论

1

“低一点，好一点”

降低LDL-C水平对于降低ASCVD患者的心血管风险的价值已经被普遍认可，过去的二十年，随着新药的研发和循证医学证据的积累，调脂治疗所能达到的LDL-C水平不断下调（图4），并进一步降低了ASCVD患者的心血管事件发生风险。2019年ESC/EAS血脂异常管理指南提出，对于已经接受最大耐受剂量他汀治疗，且两年内发生两次及以上事件的ASCVD患者，可以考虑将LDL-C降低至1.0 mmol/L（40 mg/dl）以下。

图4. 临床研究中降脂治疗所达到的LDL-C水平的进展

近期在ESC大会上公布的针对冠脉斑块的HUYGENS研究显示，接受他汀和依洛尤单抗联合治疗的患者，随访时的平均LDL-C降低至1 mmol/L （40 mg/dl）以下。进一步的探索性分析发现，治疗期间LDL-C水平（20-100 mg/dl范围内）与最小纤维帽厚度（FCT）增加值呈线性关系，提示LDL-C降低至1 mmol/L （40 mg/dl）以下仍有助于稳定冠脉斑块。之前的GLAGOV研究也得到相似的结论。

FOURIER研究中，依洛尤单抗+他汀组患者在48周时中位LDL-C水平为30 mg/dl，相比安慰剂+他汀组主要心血管终点事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中，因不稳定心绞痛住院，冠脉血运重建）风险降低15%。FOURIER亚组分析[13]进一步对低水平LDL-C的临床获益作了探讨：将受试者按照治疗后LDL-C水平分为五组，以LDL-C≥2.6 mmol/L 组为参照，LDL-C<0.5 mmol/L组患者相对风险降低24%，0.5-1.3 mmol/L组降低15%，1.3-1.8 mmol/L组6%，1.8-2.6 mmol/L组3%。

本次探索性分析在保持随机分组的前提下，评估了将LDL-C降低至1 mmol/L (40 mg/dl)以下的心血管获益。结果显示，在他汀基础上联合依洛尤单抗治疗，即使LDL-C降低至1 mmol/L以下，患者仍可以进一步获益，并不受基线LDL-C水平影响。

2

ASCVD患者早期联合依洛尤单抗降脂治疗，安全性良好

胆固醇是细胞膜的重要组成部分，并参与机体物质代谢。人体胆固醇约1/4分布在脑及神经组织。因此，将LDL-C降低至极低水平的安全性备受关注，尤其是中枢神经系统相关不良反应，如出血性卒中、认知功能障碍等。

健康新生儿的LDL-C基线较低，有一部分健康新生儿的LDLC水平甚至低于30 mg/dl。动力学研究进一步发现，当血浆LDL-C的浓度约为0.32 mmol/L（12.5 mg/dL）时仍可提供足够的LDL-C，以满足组织细胞摄取胆固醇的需求。此外，血脑屏障能够阻止中枢从循环中摄取脂蛋白，脑胆固醇主要在原位合成，因此脑内的胆固醇代谢受药物所引起循环脂质水平变化的影响较小。

多项研究显示，PCSK9功能缺失型基因突变的患者往往呈现极低LDL-C水平，心血管事件发生率随之降低，但未发现认知功能障碍、卒中、糖尿病等发生率升高。

FOURIER研究的亚组分析显示，在他汀基础上联合依洛尤单抗将LDL-C降至<0.5 mmol/L的极低水平，并未增加出血性卒中、认知功能障碍等不良事件的发生率。EBBINGHAUS研究是FOURIER的一项子研究[19]，评估了依洛尤单抗对认知功能的影响，结果显示，19个月时，依洛尤单抗+他汀组与安慰剂+他汀组患者之间认知功能没有显着差异。此外，根据治疗后的LDL-C进行分层分析发现，LDL-C降低至0.6 mmol/L（25 mg/dl）以下也没有影响患者的认知功能。

结论

没有证据表明将 LDL-C 降低至 1 mmol/L (40 mg/dl) 以下的临床获益减弱。本探索性分析数据支持ESC/EAS指南的建议，表明在更广泛的ASCVD患者人群中将LDL-C降低至1 mmol/L（40 mg/dl）以下将进一步降低CV风险。

原始出处：

Marston N A， Giugliano R P， Park J， et al. Cardiovascular Benefit of Lowering LDL Cholesterol Below 40 mg/dl[J]. Circulation， 2021 Aug 27. Online ahead of print. [1] PMID： 34452583. DOI： 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056536.