肺动脉高压 (PAH) 是一种罕见但重要的限制生命的疾病，通常表现为运动时无法解释的呼吸困难。肺病理的特征在于由血管壁中的内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖导致的小肺动脉变窄和闭塞。由此导致的肺血管阻力升高导致严重的 PAH。压力超负荷的右心室最初通过肥大作出反应，但最终扩张并失败。尽管存在现有疗法，但平均无移植 3 年生存率仍仅为60%至70%，需要在对病理生物学更透彻的了解的基础上寻找更有效的治疗方法。最近，在肺动脉高压 (PAH) 患者中发现了 GDF2 中罕见的杂合突变。 GDF2 编码循环 BMP（骨形态发生蛋白）9 型，它是 BMP2 受体的配体。体外表达错义 BMP9 突变蛋白，并评估对 BMP9 蛋白加工和分泌、内皮信号传导和功能活性的影响。 在具有 GDF2 变体的 PAH 患者和对照受试者中检测血浆 BMP9 和 BMP10 水平和活性。 还在更大的对照组（n = 120）和特发性多环芳烃患者（n = 260）中测量了水平。

研究目的：已在肺动脉高压 (PAH) 中鉴定出BMP9中的罕见突变。 尚不清楚在 PAH 中特异性识别的 BMP9 变体是否与那些不完全与 PAH 相关的变体具有不同的功能变化。确定了 GDF2 突变的功能影响，并检测特发性 PAH 患者的血浆 BMP9 和 BMP10 水平。

入选患者：对 1,048 名 PAH 患者进行了全基因组测序，并进行了病例对照罕见变异分析。

研究结果：

BMP9突变及BMP9突变体的特点；

Pro:BMP9突变体中的活性丧失被预测具有致病性

携带假定致病性 GDF2 等位基因的肺动脉高压患者失去活性 BMP9，使用经验证无交叉反应性、加标回收率和血浆测定稀释剂的 BMP9 ELISA 方案，该研究测量了患者的循环 BMP9 血浆水平和活性携带 GDF2 突变。

血浆 BMP9和 pBMP10 水平在肺动脉高压 (PAH) 中没有降低，但一部分 PAH 患者表现出血浆 BMP9 和 pBMP10 水平降低。该研究比较了 BMP9和 pBMP10三分位数之间的临床特征，并且还对配体浓度和临床参数之间的关系（连续变量）进行了相关分析。 在 PAH 患者中，BMP9 和 pBMP10 水平与通过 6 分钟步行测试测量的运动能力无关。 38 名患者可获得与采样时间同时期的血流动力学，但未显示与 BMP 有任何相关性。 值得注意的是，在 PAH 病例中，BMP9 和 pBMP10 水平与体重指数 (BMI) 呈负相关，但在对照受试者中则不然。

这项研究对欧洲大型 PAH 患者队列中发现的BMP9中罕见的潜在破坏性突变进行了详细的功能分析。 大多数突变导致成熟蛋白质的细胞加工改变和细胞分泌减少。 这些突变与这些个体中 BMP9 的循环水平降低和血浆 BMP9 活性降低有关。 这些发现支持了这些突变在 PAH 病理生物学中的因果作用，并为人类提供了强有力的证据，即 BMP9 水平和活性的降低促进了 PAH 的发展。 此外，两名BMP9基因座缺失患者的发现提供了新的遗传证据，支持 PAH 的因果作用。

文章出处：

Hodgson J. Characterization of GDF2 Mutations and Levels of BMP9 and BMP10 in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Mar 1;201(5):575-585. doi: 10.1164/rccm.201906-1141OC. PMID: 31661308; PMCID: PMC7047445.