睡眠监测可能为未来的阿尔茨海默病提供标志物。然而，在临床前和早期症状性阿尔茨海默病中，睡眠和认知功能之间的关系还不是很清楚。多项研究表明，睡眠时间长短与未来的认知障碍有关。由于睡眠和阿尔茨海默病的风险随着年龄的变化而变化，因此需要更好地了解睡眠和认知之间的关系如何随着时间的推移而变化。

Brendan P. Lucey等假设认知功能的纵向变化与总睡眠时间、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠时间、睡眠效率和非快速眼动慢波活动之间存在非线性关系。研究结果发表在Brain杂志。

这项研究将睡眠脑电图和阿尔茨海默病的分子特征与纵向认知测试结合在一起。记录4到6个晚上的脑电图可以补偿第一个晚上睡觉时穿戴设备的影响。纵向设计和详细的患者特征描述使得评估预先存在的阿尔茨海默病对睡眠和认知能力下降之间关系的影响成为可能。

为了验证这一假设，该研究小组对100名参与者进行了4-6个晚上的睡眠-觉醒活动监测，这些参与者接受了标准化的纵向认知测试、ApoE基因分型，并测量了阿尔茨海默病生物标志物、脑脊液中的总tau蛋白和淀粉样蛋白-β42。

研究流程

为了评估认知功能，患者在每次临床就诊时都要完成一套神经心理学测试，包括自由和线索选择性提醒测试、逻辑记忆延迟回忆评估、数字符号替代测试和简易精神状态检查。在队列中对这四项测试中的每一项的表现进行Z评分，并对其进行平均以计算临床前阿尔茨海默病认知综合评分。使用广义加性混合效应模型评估了横断面睡眠参数对纵向认知表现的影响。

纵向 PACC表现和睡眠时间呈非线性相关

该研究发现，在总睡眠时间（P<0.001）、非快速眼动睡眠时间（P<0.001）和快速眼动睡眠时间、睡眠效率、<1Hz和1–4.5Hz的非快速眼动慢波活动（P>0.01）的低值和高值时，甚至在校正年龄、脑脊液总tau蛋白/淀粉样蛋白-β42比率ApoEε4携带者状况、受教育年限和性别后，通过认知复合测量的认知功能的纵向变化降低。

纵向 PACC 表现和NREM SWA呈非线性相关

在总睡眠时间、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠时间以及<1Hz慢波活动的中等范围内，认知功能是稳定的，这表明一定水平的睡眠对于维持认知功能是重要的。虽然需要进行纵向和干预性研究，但诊断和治疗睡眠障碍以优化睡眠时间和慢波活动可能对临床前或早期症状性阿尔茨海默病的认知有稳定作用。

阿尔茨海默病的睡眠治疗最好针对疾病阶段，在这一阶段睡眠相关的变化影响最大。该研究虽然模型得到了部分修正，但仍然无法真正了解睡眠的影响是否在阿尔茨海默病的不同阶段有所不同。如果只对认知能力未受损的人群进行分析会很有趣，尽管CDR评分是在睡眠测试前或测试后两年获得的，这可能会限制CDR分组的有效性。

该研究分析了认知的纵向结果，而非分子变化。在健康组中，由于早在症状出现之前，阿尔茨海默病的病理变化可能反映了比认知更敏感的结果测量，但这些数据没有被收集。了解情感症状也会很有趣。焦虑和抑郁在轻度认知障碍中更为常见，它们与睡眠不足或过度有关。亚临床抑郁症调节了健康老年人的睡眠和认知表现之间的关系，并提出了关于因果关系方向的问题。

单电极脑电图可在家使用，对睡眠分期也相当准确。然而，单电极脑电图比全头脑电图提供的数据更少，将1Hz和1-4.5赫兹的活动分别考虑在非快速眼动中，其基本原理是减少1赫兹的振荡与人类当前淀粉样蛋白沉积的增加和未来淀粉样蛋白的积累有关。1.2 Hz的光遗传刺激(小鼠的自然慢振荡频率的两倍)增加小鼠的慢振荡频率并加速与阿尔茨海默相关的病理改变(如淀粉样蛋白-β的产生)在这里，1hz的慢振荡活动比1 - 4.5 Hz的活动是未来认知能力下降更敏感的非线性标志。这可能与维持大脑健康的慢振荡频率(1Hz)保持一致。

然而，我们仍然要问，为什么高水平的1hz活动与消极的认知结果相关，尤其是在健康的个体中。考虑到结果测量的是认知功能，慢振荡活动因阿尔茨海默病的病理变化而减少，但在某些人或在疾病的早期阶段，存在代偿性增加，例如在慢振荡/睡眠纺锤体非同步化开始时。假设研究结果是这样的，而且睡眠和认知能力下降之间的关系是非线性的，这到底意味着什么？在某种程度上，睡眠和认知似乎不可能完全呈线性正相关，因为这导致了持续睡眠与最佳认知相关的预测。许多生物过程有一个正常的范围，在高水平和低水平的负面后果，如血糖。例如，该研究中显示的最佳睡眠时间范围完全在预期的范围内—大约5-7.5小时，甚至8小时也与认知能力下降有关。但目前尚不清楚这个略长的睡眠时间是阿尔茨海默氏症或其他疾病的结果，还是认知能力下降的独立危险因素。即使在调整了APOE状态和t-tau/淀粉样蛋白-β42因子后，非线性关系仍然存在，这可能可以解释这种效应。

今后了解非线性和健康影响的原因是重要的。那么，如果我们还不真正理解非线性关系的含义，为什么它会很有趣呢？反对个性化睡眠干预的一个论点是，如果每个人都受益，而且更多的睡眠通常更好，那么就可以采用广义的人群策略来改善睡眠。然而，如果每个人都真正存在非线性关系，或者增加一个睡眠参数可能会有利于或损害未来的认知，这取决于疾病阶段、年龄或其他因素，那么就需要个体化的睡眠疗法。

阿尔茨海默病风险个体睡眠的理论特征。该个体具有充足的总睡眠时间、REM持续时间和慢波活动（SWA）活动，但睡眠效率、NREM持续时间和纺锤波/慢振荡（SO）同步性不足。红色箭头表示可能的定制治疗方案。

通过可穿戴设备记录家庭睡眠，提供睡眠表型的深度表征，可能有助于在正确的时间针对正确的患者进行靶向治疗。研究发现的睡眠和认知能力下降之间的非线性联系非常重要，并为更大规模的阿尔茨海默病分子特征和睡眠分析的队列研究铺平了道路，以真正了解我们如何治疗睡眠以保持晚年的大脑健康。

原文出处

1、 Lucey BP, Wisch J, Boerwinkle AH, et al. Sleep and longitudinal cognitive performance in preclinical and early symptomatic Alzheimer's disease [published online ahead of print, 2021 Oct 20]. Brain. 2021;144(9):2852-2862. doi:10.1093/brain/awab272

https://academic.oup.com/brain/article-abstract/144/9/2852/6401973?redirectedFrom=fulltext

2、 D'Rozario AL, Chapman JL, Phillips CL, et al.  Objective measurement of sleep in mild cognitive impairment: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev. 2020;52:101308.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1087079220300514?via%3Dihub

3、 Blackman J, Swirski M, Clynes J, Harding S, Leng Y, Coulthard E. Pharmacological and non-pharmacological interventions to enhance sleep in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease: A systematic review. J Sleep Res. 2021;30(4):e13229.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jsr.13229