淀粉样斑块和神经纤维缠结是阿尔茨海默病(AD)的特征性神经病理改变，在大多数人出现痴呆症状以前，在大脑中积累了10-20年。在认知正常的个体中，AD病理的生物标记物被用来识别AD痴呆的风险人群，以便参加旨在延缓或防止AD痴呆症状发展的预防试验。在认知受损的个体中，AD生物标志物被用来评估AD是否是痴呆症状的潜在原因。随着FDA批准抗淀粉样蛋白单克隆抗体AduhelmTM，这是第1种被认为是治疗AD的疾病修饰疗法，其主要挑战之一是有效地识别患有淀粉样斑块的患者。虽然AD的淀粉样PET和CSF生物标志物都能准确检测淀粉样斑块，但这些方法的高成本、可用性有限和侵入性特质限制其使用，并可能延长直到生物标志物确认AD诊断的时间。

      最近基于血液的AD生物标记物的快速发展有望加速临床试验，并扩大生物标记物检测在临床上的可用性。用常规技术如酶联免疫吸附试验(ELISA)测定的血浆Aβ42和Aβ40具有相对较高的方差，在区分淀粉样阳性和阴性个体方面表现较差。然而，有几个小组报告说，高精度的血浆Aβ42/Aβ40测定可以准确地检测出脑淀粉样变性。有趣的是，一些纵向研究发现，血浆Aβ42/Aβ40甚至在淀粉样蛋白PET之前就已经异常。基于质谱的分析报告的性能优于其他分析方法，PET淀粉样蛋白的接收者操作特征区域在曲线下[ROC AUC]检测结果为0.80-0.89，而ELISA检测约为0.68，SIMOA检测约为0.40-0.77。

      最近的独立研究比较了不同质谱学和免疫学检测的性能，发现IPMS检测与淀粉样蛋白PET状态的符合率最高，而其他几种检测的表现并不比年龄和载脂蛋白ε4状态为的模型好。IPMS血浆Aβ42/Aβ40检测作为脑淀粉样变性生物标志物的准确性需要在多个队列中进行验证，以确定其准确性和稳健性。此外，研究中的差异，例如分析前的因素，可能会影响Aβ的测量，并且尚不清楚在不同的中心和不同的采集方法队列中是否可以一致地测量血浆Aβ42/Aβ40。目前还不清楚血浆A-β42/A-β40是否是认知正常和受损个体脑淀粉样变性的可靠指标。

      近日，有研究人员使用了由使用不同血液采集和处理方案的多个中心收集的样本，以期确定血浆Aβ42/Aβ40检测在全球研究中对淀粉样蛋白PET状态进行分类的准确性。

      血浆样本(n=465)来自美国(n=182，Alzheimer Disease Neuroimaging Initiative (ADNI, http://adni.loni.usc.edu/)）澳大利亚(n=183，the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle Study (AIBL, https://aibl.csiro.au/))和瑞典(n=100，the Swedish BioFINDER study (https://biofinder.se/))的3个大型阿尔茨海默病(AD)研究队列。采用高精度免疫沉淀质谱法测定血浆Aβ42/Aβ40，并与淀粉样蛋白PET和脑脊液Aβ42/Aβ40参考品进行比较。

在465名参与者的联合队列中，血浆Aβ42/Aβ40与淀粉样蛋白ε状态(受试者工作特征曲线下面积为0.84，95%可信区间为0.80~0.87)有良好的一致性； 纳入APOE ε4状态后，一致性有所改善(AuC0.88，95%CI为0.85~0.91)。 脑脊液淀粉样蛋白Aβ42/Aβ4 0的AUC值为0.85(95%CI 0.78~0.91)，AOEε4状态的AUC值为0.93(95%CI 0.89~0.97)。 尽管方案不同，这些发现在3个队列中是一致的。 此外，这项检测在认知正常和受损的个体中表现相似。

      血浆Aβ蛋白42/Aβ蛋白40(Aβ42/Aβ40)是一种检测淀粉样斑块的可靠方法，可用于辅助诊断AD，识别那些未来因AD而患痴呆症的风险人群，并提高参与AD研究和临床试验的人群的多样性。

      这项研究提供了第二类证据，即血浆Aβ42/Aβ40，通过高精度的IPMS测定，可以准确地诊断认知正常和受损的研究参与者的脑淀粉样变性。

文献来源：Li Y, Schindler SE, Bollinger JG, et al. Validation of Plasma Amyloid-β 42/40 for Detecting Alzheimer Disease Amyloid Plaques [published online ahead of print, 2021 Dec 14]. Neurology. 2021;10.1212/WNL.0000000000013211. doi:10.1212/WNL.0000000000013211