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三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体和原癌基因Her-2均为阴性）约占乳腺癌的15%~20%，极易复发和转移，预后较差[1-2]。寻找有效的治疗方案，对于提高三阴性乳腺癌患者的生存率有着重要的意义。

近年来，免疫检查点疗法在肿瘤治疗中大放异彩，也被应用于三阴性乳腺癌的治疗，然而其结果却不尽如人意。临床医生以及科研人员一直在寻找可靠的方法，期望某些方法能成为免疫检查点疗法的“助手”，帮助增加其治疗效果。

研究人员发现，使用营养成分模拟禁食，即禁食模拟饮食（FMD）能激活免疫系统，与化疗以及激素疗法等肿瘤疗法产生协同抗肿瘤效果[3-4]。基于此，研究人员推测，FMD应该能作为免疫检查点疗法合理“辅助”，诱导其产生更好的抗肿瘤效果。

近日，由意大利米兰FIRC分子肿瘤学研究所的Valter D. Longo领衔的研究团队在Cell Reports期刊发表重要研究成果[5]，为上述问题提供了肯定的答案。

他们发现，给予三阴性乳腺癌荷瘤小鼠FMD，可改善肿瘤微环境，激活抗肿瘤免疫反应，有效提高免疫检查点疗法的效果，并在控制肿瘤的同时，减少药物的毒副作用。

这项研究为提高免疫检查点疗法的效果提供了新的思路，从营养干预的角度，为三阴性乳腺癌的临床治疗提供了可转化的方案。

论文首页截图

2021年，Valter D. Longo课题组就发现，FMD阻止了三阴性乳腺癌的癌症干细胞免疫逃逸，表明FMD有助于抑制肿瘤的转移[6]。那么，FMD又是怎样帮助提高免疫检查点疗法效果的呢？研究人员开始了如下的探索。

研究人员首先在小鼠乳腺接种4T1乳腺癌细胞，建立了小鼠三阴性乳腺癌原位肿瘤模型。对于荷瘤小鼠，分别给予禁食模拟饮食（FMD）和标准饮食（AL），并给予荷瘤小鼠抗PD-L1抗体或抗OX40抗体或二者联合治疗。

结果表明，仅给予荷瘤小鼠FMD处理就可以延缓肿瘤生长。而FMD组荷瘤小鼠接受序贯性抗PD-L1抗体和抗OX40抗体的联合免疫治疗后，相较于FMD单独处理组以及AL联合免疫治疗组，肿瘤体积显著减小。

免疫检查点疗法依赖于免疫细胞发挥抗肿瘤作用，为了确定免疫系统是否在FMD联合免疫治疗中发挥作用，研究人员使用了免疫缺陷小鼠（NSG）建立原位三阴性乳腺癌模型，并给予这些荷瘤小鼠同样的联合治疗方案。结果表明，在NSG小鼠中，FMD单独处理无法抑制肿瘤生长，FMD联合免疫治疗也失去了抗肿瘤作用。这些结果提示我们，FMD联合免疫治疗的起效，离不开免疫系统的参与。

FMD加强了抗PD-L1抗体及抗OX40抗体联合疗法的效果

既然免疫系统在FMD联合免疫治疗中发挥了作用，那么，哪些免疫细胞是参与抗肿瘤免疫反应的“主力军”呢？

研究人员使用了单细胞转录组测序来分析肿瘤微环境中免疫细胞群体的改变。结果表明，FMD联合免疫治疗组中，活化的CD8+T淋巴细胞，γδT细胞，常规CD4+T淋巴细胞以及调节性T淋巴细胞（Treg）细胞高度富集。

在CD8+T淋巴细胞和γδT细胞这两群细胞中，GzmB+和Ki-67+的细胞比例上升，意味着这两群细胞的杀伤能力和增殖能力也有所提升，能更加有效地攻击肿瘤细胞。流式细胞术分析也表明，瘤内的免疫抑制性细胞减少，这也有利于抗肿瘤免疫反应的进行。

免疫细胞群体富集情况