利尿剂是心衰治疗症状控制的基石，然而，对于容量负荷过高，频繁大量使用利尿剂的患者，经常会出现利尿剂抵抗。

利尿剂抵抗的具体定义并不统一，但其核心含义为使用袢利尿剂后水钠排泄不满意，影响容量负荷的调控。研究统计，约有25-30%的心衰患者会出现利尿剂抵抗。利尿剂抵抗的机制是什么，有什么应对措施？我们来一一梳理。

利尿剂抵抗的机制有哪些？

心衰患者通常会伴有心脏泵血功能的降低和外周器官灌注减少，为了弥补器官灌注，肾脏通过增加水钠重吸收增加血容量。在此过程中，RAAS系统的激活，非渗透压引起的血管加压素释放及交感活性的增加发挥了重要作用。

1.利尿剂使用的短期效应：RAAS系统的激活

使用袢利尿剂后肾脏排钠大量增加，会导致RAAS系统的激活，在利尿剂尚能维持有效浓度的时间段，水钠排泄尚能维持。

然而， 在超过袢利尿剂4个半衰期后的药物空窗期内，RAAS系统的激活可能发挥了主导作用，由此导致的水钠重吸收的增加甚至能够抵消利尿剂的治疗效果。

2.利尿剂使用的长期效应：Na转运蛋白表达调整

长期使用袢利尿剂后，肾脏参与水钠转运的蛋白也会发生调整，包括Na-K-2Cl转运蛋白（袢利尿剂的作用靶点）、Na-K-ATP酶、内皮细胞Na通道等都会发生相应变化，水通道的表达也会发生改变，其总体效应是减少Na离子排出和增加水的重吸收，产生利尿剂抵抗效应。

3.低氯血症引起肾脏盐敏感性改变

近来的研究发现，氯离子是肾脏盐敏感性的重要调节因子，低氯血症会导致水钠排泄量的减少。

有研究显示，低氯血症对水钠排泄的影响甚至超过低钠血症。在某些利尿剂抵抗的患者中使用氯化赖氨酸，可以在一定程度上增加尿量，也从侧面反映了氯离子在利尿剂抵抗中的重要作用。

4.袢利尿剂的药代动力学特点影响其疗效发挥

心衰引起的消化道淤血会延缓口服袢利尿剂的吸收及其疗效。袢利尿剂到达其工作靶点：髓袢升支粗段的过程同样值得重视。

袢利尿剂有较高的蛋白结合率，肾小球滤过率低，主要通过近曲小管分泌进入髓袢，发挥利尿作用。肾脏灌注不足和酸中毒都会影响近曲小管分泌蛋白的活性，减少袢利尿剂的分泌，导致利尿剂抵抗。

7种策略，帮你轻松应对利尿剂抵抗！

1.饮食调整——放松钠盐控制

钠盐过量摄入是引起水钠潴留的重要原因，因此，限盐饮食一直以来都被严格强调。然而这一观念近期受到挑战，有研究显示，低钠饮食的心衰患者低钠血症和低氯血症的发生率相应提高，反而导致其预后恶化。

并且，人体为弥补低钠血症，可能出现细胞外基质降解和骨破坏，引起其他不良后果。因此，对于低钠血症患者，应放松饮食钠盐控制。

2.多种利尿剂联合治疗

不同利尿剂作用于肾单位的位点不同，其中，袢利尿剂作用于髓袢升支，噻嗪类利尿剂作用于远曲小管近端，醛固酮拮抗剂作用于远曲小管远端，血管加压素拮抗剂作用于集合管。多种利尿剂结合能够产生协同效应。

研究证实，噻嗪类利尿剂能够改善袢利尿剂 ，醛固酮拮抗剂也能改善水钠流失引起的RAAS激活效应，不过，在慢性肾脏病患者中，由于高钾血症的风险增加，醛固酮的使用应谨慎。

图1不同利尿剂的作用靶点

3.袢利尿剂持续泵入——不改善利尿剂抵抗

从机制上来讲，袢利尿剂持续泵入能减少药物空窗期，维持血药浓度。然而，有RCT研究表明，袢利尿剂持续泵入与重复静推相比，并未显著改善充血症状，也未能控制肾功能不全的进展，同时，死亡率也未得到改善。

有Meta分析也证实两者之间效果差异不明显。因此，袢利尿剂持续泵入并非改善利尿剂抵抗的好方法。

4.高渗盐水+大剂量袢利尿剂

如前所述，近年来研究认为低氯血症是引起利尿剂抵抗的重要原因。因此，高渗盐水+袢利尿剂的应用组合得到了广泛研究，越来越多的研究证实，这种组合能够改善利尿剂抵抗。

研究证实，袢利尿剂溶于1.4%的高渗盐水中静点，能够显著增加尿量、钠排泄率，同时不影响肾功能。因此，高渗盐水+袢利尿剂能够作为良好的备选方案。

5.血管加压素拮抗剂

血管加压素拮抗剂托伐普坦近年来已被广泛应用于低钠血症的充血性心衰患者当中，SALT-1、SALT-2和EVEREST研究评估了托伐普坦在这类患者中的治疗效果，结果提示：托伐普坦能够有效提升血钠浓度，并且改善呼吸困难等心衰症状，但并不能改善死亡率。

因此，托伐普坦能够作为利尿剂抵抗的备选方案，但是，使用托伐普坦应警惕血钠浓度迅速提升引起的神经系统脱髓鞘疾病。

6.SGLT-2抑制剂

SGLT-2抑制剂能够减少近曲小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，起到渗透性利尿的作用，能够改善糖尿病患者的心血管预后。在非糖尿病的心衰患者中，今年公布的DAPA-HF研究也证实其改善心血管预后的能力。

因此，对于利尿剂抵抗的心衰患者，也可以将SGLT-2抑制剂作为备选方案。但目前尚无相关研究证实其在利尿剂抵抗中的治疗效果。

7.血滤治疗

当然，当所有药物治疗均不能起作用时，肾脏替代治疗成为对抗利尿剂抵抗的终极方案。很多心衰患者同时伴有低血压，不能耐受血滤治疗，血浆预充能够有效改善低血压患者对血流治疗的耐受能力。

利尿治疗是改善心衰患者充血症状的唯一方案，利尿剂抵抗极大地增加了抗心衰治疗的难度。目前被证实有效改善利尿剂抵抗的方案包括利尿剂剂量调整和多种利尿剂的联合应用。

虽然利尿剂持续泵入在临床上广泛应用，但并没有相应的证据证实这一手段的有效性。高渗盐水+袢利尿剂的方案虽然存在争议，但目前的研究提示这是一项颇有前景的治疗方案。

血管加压素拮抗剂虽然能够改善利尿剂抵抗，但并不能够改善预后。SGLT-2抑制剂在理论上能改善利尿剂抵抗，但仍需要进一步研究证实。

参考文献：

Masella C et al. Diuretic Resistance in Cardio-Nephrology: Role of Pharmacokinetics, Hypochloremia, and Kidney Remodeling. Kidney Blood Press Res. 2019 Aug 22:1-13.