免疫治疗改变了肿瘤治疗的格局，但免疫疗法单药有效率不高，如何放大免疫疗效、探索最佳联合策略仍然是临床研究的热点。细胞因子诱导杀伤性细胞（CIK细胞）是一种非特异性的过继免疫疗法，研究显示，CIK疗法可改善非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）。近日，PD-1联合CIK治疗NSCLC的研究发表在著名期刊Thoracic Cancer，一起了解一下。

什么是CIK？

CIK细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-Induced Killer，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，CIK增殖能力强，细胞毒作用强，具有一定的免疫特性。由于该细胞同时表达 CD3 和 CD56 两种膜蛋白分子，故又称为NK 细胞（自然杀伤细胞）样 T淋巴细胞，兼具有 T 淋巴细胞强大的抗瘤活性，和 NK 细胞的非 MHC 限制性杀瘤优点。该细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同 "细胞导弹" ，能精确 "点射" 肿瘤细胞，但不会伤及 "无辜" 的正常细胞。

在国外的一项关于CIK细胞的大型综述中同样也表明，在384例肝细胞癌患者接受CIK细胞治疗以后，65.6%的患者病情得到缓解或稳定，副作用轻微，无进展生存率较对照组明显提高。此外，多项临床试验均证明，CIK细胞不仅能提高患者化疗的效果，还能减轻肝癌术后的复发和转移。一项包含8项随机对照研究的Meta分析显示：CIK细胞可降低肝癌患者1年和3年的术后复发率，提高1-5年总的生存率。

CIK+PD1治疗NSCLC，1/3患者CR

2015年5月15日至2016年11月30日之间，研究纳入了18例晚期（主要是IV期）NSCLC，患者自愿选择接受PD-1+CIK细胞（n = 7）或单独使用PD-1（n = 11）治疗，对8名患者的组织进行了PD-L1检测，联合组3例均为阴性，单药组5例有3名患者PD-L1表达阴性、2名阳性，其中1例PD-L1≥50％。单药组采用K药治疗，联合组在K药治疗的基础上，联合CIK细胞。治疗直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为安全性和疗效。

经过四年的随访，在数据截止时（2019年8月），联合治疗组中有4名患者（57.1％），单药组所有患者（100％）因疾病进展而死亡。

在分析时，联合组中位随访时间为28.4个月，而PD1单药组中位随访时间为18.6个月。联合治疗组的客观缓解率（ORR）为42.9％（3/7），28.6％（2/7）患者达到完全缓解（CR），14.3％（1/7）患者达到部分缓解（PR），14.3％（1/7）患者为疾病稳定（SD），DCR为57.1％（4/7）。

PD1单药组中没有患者出现CR，只有1例PR，4例SD。ORR为9.1％（1/11），DCR为45.5％（5/11）。

联合组中位OS为28.4个月，PD1单药组中位OS为21.7个月。联合组中位PFS为9.7个月，单药组中位PFS为1.3个月。尽管联合治疗组的生存期并未显著延长，但死亡的发生率比单独PD1组更少。且与单独使用PD1相比，联合治疗组不良事件发生率没有增加。

特瑞普利单抗联合CIK细胞疗法，前景可期

在月底即将召开的WCLC会议上，韩宝惠教授将报道一项前瞻性研究。这项单中心、探索性研究，旨在探讨国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗与CIK细胞联合治疗PD-L1阳性NSCLC患者的安全性和有效性，入组患者被随机分为A、B和C组：特瑞普利单抗＋CIK组（n=20），特瑞普利单抗＋CIK＋化疗组（n=20）和化疗组（n=20）。

每个患者输注的CIK细胞总数超过1010，研究的主要终点为安全性和PFS，次要终点包括ORR，DCR和OS。相关研究还包括生物标志物的评估和PD-L1/TMB在联合治疗中的作用。该试验从今年7月入组，为期18个月。

相比于单药治疗，免疫联合治疗更有助于增加获益患者比例，我们也希望该方案能为晚期NSCLC治疗提供新的、潜在的治疗选择，从而改善患者预后，提高生存质量。

总之，CIK细胞与PD-1阻断抗体的组合具有良好耐受性，并具有令人鼓舞的临床活性，期待大样本研究加以证实，早日惠及更多患者。

参考来源：

1.Han Y, Mu D, Liu T, Zhang H, Zhang J, Li S, Wang R, Du W, Hui Z, Zhang X, Ren X. Autologous cytokine-induced killer (CIK) cells enhance the clinical response to PD-1 blocking antibodies in patients with advanced non-small cell lung cancer: A preliminary study. Thorac Cancer. 2020 Nov 4. doi: 10.1111/1759-7714.13731. Epub ahead of print. PMID: 33150733.

2.Wang Z, Liu X, Till B, Sun M, Li X, Gao Q. Combination of cytokine-induced killer cells and programmed cell death-1 blockade works synergistically to enhance therapeutic efficacy in metastatic renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. Front Immunol 2018; 9: 1513.

3.Liu L, Zhang W, Qi X et al. Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma. Clin Cancer Res 2012; 18 (6): 1751-9.

4. Han Y, Mu D, Liu T, et al. Autologouscytokine-induced killer (CIK) cells enhance the clinical response to PD-1blocking antibodies in patients with advanced non-small cell lung cancer: Apreliminary study[J]. Thoracic Cancer. 2020 Nov. DOI: 10.1111/1759-7714.13731.