人类致力于KRAS突变研究长达40多年之久，遗憾的是40年来仍然没有有效的KRAS抑制剂获批，这让大家普遍认为KRAS癌蛋白是“不可成药”靶点。直至安进的sotorasib（AMG 510）——首个KRASG12C抑制剂出现，使人们相信KRAS突变靶向治疗不是再是梦。而安进开展的sotorasib用于治疗KRASG12C 突变NSCLC的CodeBreaK 100研究也成了医药界最受关注的研究之一。

CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。而去年9月，安进公布数据显示，sotorasib达到32.2% 的ORR和88.1%的DCR，PFS为6.3个月。安进将于近日举办的世界肺癌大会上公布该项研究最新临床试验数据。

安全性方面，共有88例(69.8%)患者发生治疗相关不良反应(TRAEs)，9例(7.1%)患者因不良反应停药。25例(19.8%)患者发生3级及以上不良反应。最常见不良反应为丙氨酸转氨酶升高(8/126，6.3%)、天冬氨酸转氨酶升高(7/126，5.6%)和腹泻(5/126，4.0%)，无治疗相关死亡病例。

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过40年。流行病学显示，在所有癌症中大约有30%由RAS家族基因突变驱动，RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。KRASG12C突变在NSCLC中大约占13%，在结直肠癌中大约3%-5%，在其他实体瘤中大约1%-2%。美国每年大约有3万例新确诊的KRASG12C突变癌症患者。

KRAS靶点发现和药物开发历史（来源：Nature）

Sotorasib是第一个进入临床阶段的产品，目前正在进行广泛的临床研究。开发项目遍布全球4大洲的10个国家和地区。在短短两年多的时间里，sotorasib临床项目已涉及13种肿瘤类型和600多名患者。

去年12月9日，sotorasib治疗局部晚期或转移性携带KRASG12C突变NSCLC适应症获得了美国FDA突破性疗法认定。12月16日，安进向FDA递交了上市申请，并拟被纳入FDA的实时肿瘤学审评（RTOR）试点项目。被纳入RTOR的项目从完成资料递交到获批可能仅需要几周的时间。

纽约斯隆—凯特林癌症研究所Li博士说，“这是肺癌治疗史上的一个里程碑事件，经过40年针对KRAS的研究，sotorasib有可能成为这类需求未得到充分满足的患者群体的第一种靶向治疗选择。”