近日，一项刊登在国际杂志JCI Insight上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，血液中的炎症或能作为一种新型生物标志物来帮助识别对免疫刺激药物CD40激动剂无反应的恶性胰腺癌患者。我们都知道，胰腺癌会诱发系统性的研究，这在血液中是能够检测到的，研究者发现，当利用CD40激动剂和化疗药物吉西他滨治疗时，相比无炎症的患者而言，系统性炎症的患者往往总体存活率较低。

CD40激动剂的目的就是通过激活抗原呈递细胞（比如树突细胞）来准备好T细胞并增强抗肿瘤巨噬细胞的活性，从而来推动免疫系统发挥功能；然而，此前研究结果表明，CD40激动剂联合疗法仅能在一半多一点的患者体内帮助缩小肿瘤。如今，识别出系统性炎症作为一种耐药性机制，或能帮助指导疗法决策并进一步研究来为开发新型疗法提供靶点。

医学博士Max M. Wattenberg说道，CD40是一种让人非常兴奋的靶点，尤其是在胰腺癌中，激动性单克隆抗体能够展现出多种希望，但我们知道这些激动剂在药物无法达到预期效果的某些患者中仍然面临着一定障碍。研究人员不仅识别出了一种潜在强大的生物标志物，而且还在免疫系统中识别出了一种此前并未观察过的重要角色，其会启动耐药性的机制。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种最常见的胰腺癌，其是目前美国第三大癌症死亡相关的原因，尽管其进展到了新发病例的3%比例左右，但却在所有癌症死亡病例中占到了7%以上的比例，而且仅有10%的患者能存活5年时间。文章中，研究人员分析了来自22名PDAC患者机体的血液样本来阐明患者接受化疗免疫疗法后机体中的免疫学机制，研究者在8天时间里观察到了大多数患者机体中B细胞、单核细胞和树突细胞的减少及CD4+ T细胞的激活；让他们惊讶的是，他们并没有发现又一致的证据表明CD8+ T细胞激活了，以及T细胞激活和患者结局之间的关联。这些研究发现挑战了临床前研究，临床前研究表明，CD40激动剂所引发的T细胞激活与患者的治疗结局之间存在关联。

相反，总体的生存结局与患者在治疗前血液中可测量的特征（系统性炎症）直接相关；系统性炎症的特征是外周血液中中性粒细胞、炎性细胞因子（IL-6和IL-8）和急性期反应物的增加，同时这也是胰腺癌和其它癌症类型的已知症状；研究者指出，在使用CD40激动剂和吉西他滨治疗前出现系统性炎症的患者的中位数总生存期为5.8个月，而无炎症患者的中位数总生存期则为12.3个月。

研究结果表明吉西他滨化学疗法或能消除单核细胞和树突细胞，这两种细胞是促进T细胞免疫反应的基础；此前研究人员表明，CD40激动剂能够促进PDAC对吉西他滨化学疗法变得敏感，因此在使用CD40激动剂联合化疗进行治疗时，T细胞或许并不总是取得成功结果所需要的。最后研究者Gregory L. Beatty说道，最新研究发现支持了这样一个事实，即炎症似乎会使得免疫系统处于一个不利地位，从而就会阻断免疫疗法正常发挥作用。

下一步研究人员非常感兴趣深入研究如何利用CD40激动剂与T细胞免疫反应配对，因此他们正在研究有助于减少炎症反应抑制的组合，以及寻找能够诱发T细胞反应的免疫系统组分。

原始出处：

Max M. Wattenberg,Veronica M. Herrera,Michael A. Giannone, et al. Systemic inflammation is a determinant of outcomes to CD40 agonist-based therapy in pancreatic cancer patients. JCI Insight (2021) DOI:10.1172/jci.insight.145389

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