法布里病是一种 X 染色体连锁的罕见遗传疾病，患者体内的 GLA 基因往往出现突变，因此不能产生足够的 GLA 酶，这会让它的代谢产物 Gb3 在体内不断累积。当这些物质在血管、肾脏、心脏和大脑等组织与器官中积累到一定含量时，就会造成损害，影响它们的功能。由于 X 染色体连锁的特性，据估计，新生男婴中罹患法布里病的概率大约在 0.00085% - 0.0025% 之间。

目前批准的法布里病的治疗方法包括酶疗法(enzyme therapy, ET)和口服分子伴侣药物Migalastat。双周ET可降低尿、血浆和组织中的Gb3水平，但具有侵入性，不能治愈。Migalastat能够选择性、可逆性地结合特定突变类型的α-Gal A酶，稳定这些功能失调的酶，促进其运输至溶酶体清除积累的疾病底物，从而发挥治疗作用，但是主要用于治疗具有易感型遗传突变的Fabry疾病（约占全部的35%-50%）。因此寻找其他治疗手段尤为关键。

2017年，加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的 Aneal Khan 博士与他的研究团队启动了全球首个法布里病基因疗法。当时至少已经有两名患者在临床前试验中接受了治疗。Khan 博士认为早期的结果很有戏，但他们还需要跟踪大约 5 年的时间，进一步评估基因疗法的安全性。

如今，这一研究结果传来的新的好消息，其研究进展发表在nature communications上。

在这项研究中，研究人员收集了大量Fabry疾病患者自己的CD34+造血干细胞/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cells, HSPCs)，然后用改善过的慢病毒(lentivirus, LV)介导的基因手段，将负责α-Gal A酶的全功能基因的拷贝注入这些细胞，最后这些经过修饰的干细胞随后被移植回每位患者体内，观察效果(NCT02800070)，整个流程见下图。共5例成年男性I型表型患者入组，安全性和毒性是主要的终点，本研究从2017年1月至2020年2月随访患者，并将持续随访至2024年2月。

研究流程概况

输注后第6天到第8天之间，所有患者中首先检测到循环中的α-galA活性，并且所有患者均达到参考范围水平（图a）。白细胞α-gal A达到高于参考范围的特定活性水平（图b）。血浆α-gal A酶活性水平和白细胞α-gal A特异性酶活性水平均随着时间的推移而降低。

图a 所有患者血浆α-gal A活性均达到参考范围水平;尽管随着时间的推移，血浆α-gal A酶活性水平下降，但高于患者观察到的水平，并没有恢复到最初的基线水平；图b每个患者的白细胞α-gal A达到了超正常的特异性活性水平。虽然随着时间的推移而降低，白细胞α-gal A特异性酶活性水平高于患者，并没有恢复到最初的基线水平。

总血浆和尿Gb3水平是变化的，特别是在治疗阶段。大多数患者的血浆和尿液溶血Gb3水平随时间推移而降低。在患者3停用ET后，这种下降仍持续，尿液中Gb3除外。当患者1和4停止ET治疗时，尿Gb3水平也会升高。患者1停止ET治疗后，尿液溶血Gb3水平也升高。患者3的血浆Gb3水平在输注后出现波动，但在随后的时间点上升。在患者4选择停止ET后，血浆Gb3和血浆溶酶Gb3增加。

每个患者的血浆Gb3 (a)、血浆lyso-Gb3 (b)、尿Gb3 (c)和尿lyso-Gb3 (d)水平。红色箭头表示ET停止后，治疗前30天。绿箭头表示第30天，患者1、2、4、5恢复ET。橙色箭头表示患者4在第214天停止ET，蓝色箭头表示患者1在第548天停止ET。患者3选择不重启ET

整个研究期间除了2号患者的Fabry疾病有慢性肾脏疾病的症状外，所有患者的体重、eGFR、蛋白尿和LVMI均稳定。

有了这些初步结果，加拿大卫生部批准所有5名患者停止静脉注射酶疗法。到目前为止，有三名患者选择这样做，而且情况稳定。但是临床医生强调，在这种实验性治疗成为临床可用的护理标准之前，还需要多年的进一步测试。

52岁的达伦·比杜尔卡(Darren Bidulka)是2017年1月11日接受该研究的第一个患者。2005年，他被诊断出患有Fabry疾病，并接受了多年的酶疗法。他说:“我真的很高兴这个方法奏效了。这是一个多么令人惊奇的结果，一个完全迷人的经历。我认为这是一个巨大的成功。不用每两周进行一次酶疗法，我现在可以过上更正常的生活。这项研究对世界各地的许多患者来说也非常重要，他们毫无疑问将从这些发现中受益。”

综上，慢病毒介导的基因治疗可能对Fabry疾病的单一治疗产生有益的结果，且在试点试验中没有发现严重的安全问题。本研究中所有Fabry疾病患者在一定程度上对慢病毒介导的基因治疗有应答。3例患者停用ET至今。受者血浆和白细胞α-gal A酶活性高于或在参考范围内，Gb3和lyso-Gb3水平下降。基因治疗可能是Fabry 疾病患者的有效治疗选择，但需要更多的研究，同时也拓展了基因疗法的适用领域。

资讯来源：A Canadian success story: World-first to treat Fabry disease with gene therapy

原始出处：Khan, A., Barber, D.L., Huang, J. et al. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease. Nat Commun 12, 1178 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21371-5

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