今天诺华宣布其IL-1 beta抗体canakinumab与多西他赛联用在一个叫做CANOPY-2 的三期临床未能达到主要终点OS。这个试验招募237位正在使用或已经使用铂类药物和PD-1药物的局部晚期/转移NSCLC患者，结果Cana与多西他赛联用未能比多西他赛延长OS。这个药物还有一个NSCLC一线和一个手术后维持疗法的三期临床、以及一个与K药联用在手术前用药的二期临床在进行中。

药源解析

IL-1b是个重要的细胞因子，是现在火热的NLRP3炎症组激活后释放的最终炎症信号之一。IL-1b水平失常在很多疾病中都发生，除了NLRP3激活变异引起的CAPS等罕见病外，痛风、心血管疾病、包括新冠重症也都与IL-1b水平升高有关。Cana和现在的小分子NLRP3抑制剂一样首选适应症是病理相对清晰的CAPS，并已经上市。Cana因为能降低hcCRP所以可能降低心血管事件，著名万人CANTOS试验证明cana确实作为心血管二级预防药物降低心血管事件风险、但因为安全性问题并未获得这个标签。但对cana的回顾性分析显示cana降低77%的肺癌发病率，这是CANOPY系列临床试验的缘起。CANTOS试验的另一个重要发现是cana降低高尿酸患者50-60%的痛风发作风险。

仔细的临床观察是新药的重要发现途径，百健的富马酸二甲酯、辉瑞的伟哥都是临床使用中的意外发现，这也是中枢神经药物最主要的一个发现模式。但是这个模式也有它的局限，主要是证据链不完整或者不可靠。因为靶子不是事先设定的，你抬手一枪击中靶心不好判断是你枪法了得还是子弹总得有一个落脚的地方。所以这种观察通常只能作为一个线索，而不能作为证据。炎症与肿瘤的关系错综复杂，在免疫疗法出现之前炎症、尤其是慢性炎症更多的是与肿瘤发生、恶化相关。尽管有些炎症可以抑制肿瘤如刚刚讲过的科里毒素和肿瘤自身恢复的急性感染，但你要是想找抑制IL-1b这个炎症细胞因子抗癌证据文献里也有很多。事实上任何一个假说在这个知识爆炸时代你要找出一条支持证据链都不难，所以要假设每个靶点都是双重间谍、否则很容易掉进植树造林守株待兔的陷阱。

另一个重要问题是即使Cantos发现的肺癌发病率降低77%是真实的，也不能保证cana能在二线晚期NSCLC有什么作用、莫把杭州作汴州。肿瘤的发生虽然也是个复杂漫长过程，但防止肿瘤发生还是相对容易。肿瘤形成以后、尤其是到了转移阶段那是经过了更多年的艰苦修炼，已经可以对抗体内的各种天然防范机制、尤其是免疫耐受。一线疗法进一步淘汰了生存能力较差的肿瘤克隆，生存下来的都是一些亡命徒。这是诺华还在开发手术前新维持疗法和手术后维持疗法的原因，这些病人与Cantos的发现更相关。当然新药失败的最核心原因还是因为真正安全有效的药物非常少见，无论你从HTS开始还是万人临床的亚组分析开始、能找到改变标准疗法新药的机会都很低。假阳性之所以表面上很常见还是因为真阳性太稀缺。